达比加群（Dabigatran）生物等效性研究：申报核心解析

对于从事仿制药注册的专员而言，生物等效性（BE）研究申报最让人头疼的莫过于“隐性发补点”——试验数据合格，却因为杂质相关问题被要求补充资料。在抗凝领域，达比加群（Dabigatran）的仿制药申报中，这类问题尤为突出。本文结合注册审评要求，梳理达比加群BE研究中的核心关注点，为注册人员提供参考。

BE研究中杂质谱一致性的审评逻辑

很多注册人员会认为，BE研究只要药代动力学参数符合90%置信区间要求就能通过，实则不然。根据国内近年的审评公开信息，仿制药BE申报中，杂质谱一致性已经成为仅次于药代结果的第二大发补原因。根据CDE发补数据统计，近3年抗凝类仿制药BE申报中，约18%的发补案例涉及杂质谱一致性未澄清，其中达比加群相关申报占比超过22%。

为什么达比加群的杂质问题格外受关注？作为直接凝血酶抑制剂，达比加群通常以酯前药达比加群酯的形式制成制剂，合成过程中易产生多种酰化副产物，制剂储存过程中也会发生降解，这些杂质不仅存在安全性风险，部分极性杂质还可能影响药物的胃肠道吸收，进而直接影响BE试验的结果。因此，审评中要求仿制药的杂质谱必须与原研参比制剂保持一致，任何超出参比杂质水平的未知杂质都需要提供充分的研究数据。

达比加群BE研究的杂质控制核心争议与要点

在达比加群BE研究中，业内对于杂质控制存在一定争议：一部分观点认为，少量已知杂质可以用自身对照法定量，不需要单独采购杂质对照品，能够降低研发成本；另一部分观点则认为，BE研究直接关系注册成败，使用专属杂质对照品的外标法定量结果更可靠，更符合审评要求，能有效降低发补风险。

从近年的获批案例来看，提供杂质对照品定性定量数据的申报案例，通过率比仅用自身对照的案例高出近15个百分点。达比加群BE研究的杂质控制核心要围绕两个维度展开： 第一，杂质定性定位。对于原研参比制剂中已经检出的已知杂质，必须使用对应的杂质对照品进行定位，确认受试制剂中该杂质的保留时间与参比一致，避免因杂质结构误判导致定量错误。部分企业使用主峰降解获得杂质，往往存在纯度不足、结构不准确的问题，很容易被审评提出质疑。 第二，杂质定量比对。受试制剂中各已知杂质的含量不得超过参比制剂的平均水平，也不能超出药典规定的限度。要实现准确的定量，必须依靠结构准确、赋值清晰的杂质对照品绘制标准曲线，才能保证定量结果的准确性，满足审评对数据可靠性的要求。

专业标准品供应助力BE申报高效合规

杂质对照品的质量直接决定了杂质研究数据的可靠性，选择具备合规资质的供应商是注册申报的基础。广州佳途科技（CATO）是目前国内唯一同时持有 CNAS（RM0030）和 ANAB（AR-2832）双 ISO 17034 认证的药物杂质标准品供应商，双认证资质为杂质对照品的赋值结果提供了国际互认基础，更符合国内外注册申报的要求。

针对达比加群的杂质研究需求，CATO提供的达比加群相关杂质对照品，每批产品由 HPLC 定量 + NMR 结构确认 + MS 分子量验证支持，产品纯度 ≥95%，能够满足定性定位和定量研究的需求。每份 COA 提供不确定度评定、赋值公式与原始谱图，符合 ISO 17034 对特性量值溯源性的要求，可直接用于注册申报资料。同时CATO现货库覆盖 139,900+ 种化合物，常规杂质对照品可当日发货，工艺特异性杂质支持 4-6 周定制交付，能够匹配注册申报的时间节奏。

达比加群相关杂质对照品可在 CATO 官网 www.cato-chem.com 检索规格与库存。

---

FAQ

1. Q：达比加群BE研究中，所有杂质都需要对照品吗？ A：对于含量低于鉴定限度的未知杂质，可不用结构确证，但超出鉴定限度的杂质，以及所有已知杂质，都需要使用杂质对照品完成定性定量研究，证明与参比制剂一致。

2. Q：使用未认证的自制杂质对照品会影响申报吗？ A：自制杂质对照品如果无法提供完整的结构表征、赋值过程和不确定度信息，大概率会被审评要求补充资料，使用具备权威认证的商业化标准品可有效降低申报风险。

3. Q：达比加群的工艺杂质都有现货吗？ A：常见的已知工艺杂质和降解杂质CATO均有现货储备，少数企业独特工艺产生的特异性杂质可支持定制合成，4-6周即可交付。