氟康唑（Fluconazole）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载氟康唑（Fluconazole）专论，共列明9个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）3个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）6个，有关物质检测采用反相高效液相色谱法（RP-HPLC），紫外检测器260nm检测。

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杂质A

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity A
• 化学名：(2RS)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：OC@(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-101963

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杂质B

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity B
• 化学名：2-[2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol
• CAS：871550-15-1
• SMILES：OC(CN1C=NC=N1)(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(N2C=NC=N2)C=C1F
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-10193

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杂质C

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity C
• 化学名：1,1′-(1,3-phenylene)di-1H-1,2,4-triazole
• CAS：514222-44-7
• SMILES：C1=CC(N2C=NC=N2)=CC(N2C=NC=N2)=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-10192

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杂质D

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity D
• 化学名：2-(4-fluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol
• CAS：81886-51-3
• SMILES：OC(CN1C=NC=N1)(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(F)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10191

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杂质E

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity E
• 化学名：1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone
• CAS：86404-63-9
• SMILES：O=C(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-101917

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杂质F

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity F
• 化学名：(2RS)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propane-1,2-diol
• CAS：—
• SMILES：OCC@(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-101964

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杂质G

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity G
• 化学名：1-[[(2RS)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazole
• CAS：—
• SMILES：FC1=CC=C([C@@]2(CN3C=NC=N3)CO2)C(F)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-101965

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杂质H

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity H
• 化学名：(2RS)-1-bromo-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：OC@@(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-101966

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杂质I

• 官方名称：Fluconazole EP Impurity I
• 化学名：4-amino-1-[(2RS)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-3(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4H-1,2,4-triazolium
• CAS：—
• SMILES：NN1C=NN+=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-101967

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Fluconazole专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent（0.1倍参比溶液a主峰面积） Total impurities limit： maximum 0.6 per cent

氟康唑的合成以1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone（即EP杂质E）为关键中间体，经环氧化得到环氧中间体（即EP杂质G），再通过三氮唑亲核取代开环得到终产物。杂质产生的核心节点在于三氮唑的亲核取代步骤，三氮唑存在1位和4位两个反应位点，取代时易发生位置异构，生成EP指定杂质A；芳环上未取代的氟位点易发生二次三氮唑取代，生成指定杂质B；中间体残留则对应杂质E、G、H等工艺杂质。合成过程中需要重点控制的关键控制点为三氮唑投料比、反应温度，减少异构化副反应，对中间体纯度严格卡控降低残留杂质水平（推断）。

从NMPA注册审评视角，氟康唑国内仿制药申报及一致性评价中，工艺杂质的控制是核心核查项目，根据ICH Q3A要求，对于EP已经列明的指定杂质，需要在申报资料中明确其来源，并提供准确的杂质定位与定量数据。NMPA要求对于含量超过鉴定阈值的未知杂质必须进行结构确证，而氟康唑EP标准中未要求对其他可检出杂质进行强制鉴定，仅要求满足单个杂质不超过0.10%的限度，这与NMPA现行审评口径一致。EMA方面要求申报企业对所有可检出杂质的来源进行梳理，即使非指定杂质也需要说明控制策略，相较于NMPA要求更为细致。针对三个指定杂质A、B、C，建议申报时优先采用EP官方CRS进行方法学验证，确保杂质定位的准确性，对于工艺中含量较高的非指定杂质，按照ICH Q3A要求完成结构确证即可（推断）。

杂质对照品的来源直接影响有关物质方法学验证的可靠性，有EP官方CRS的3个指定杂质（A、B、C），可通过EDQM官方渠道获取，是注册申报方法学验证的首选。其余6个可检出杂质，EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度、结构确证及溯源性会直接影响方法验证结果的有效性。对于EP列明的其他可检出杂质，无需强制进行结构鉴定，但如果实际生产中杂质水平超过ICH Q3A规定的鉴定阈值，需要完成结构确证并补充相应控制策略。如需获取Fluconazole EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从注册申报对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Fluconazole EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034要求，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报。