普拉克索（Pramipexole）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载的盐酸普拉克索一水合物专论中，共列出5个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）1个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），手性杂质单独采用正相手性HPLC法检测。

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杂质A

• 官方名称：Pramipexole Dihydrochloride Monohydrate EP Impurity A
• 化学名：(6S)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine
• CAS：106092-10-8
• SMILES：[H][C@]1(N)CCC2=C(C1)SC(N)=N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1043349

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杂质B

• 官方名称：Pramipexole Dihydrochloride Monohydrate EP Impurity B
• 化学名：(6S)-N,N′-dipropyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(NCCC)CCC2=C(C1)SC(NCCC)=N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11077

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杂质C

• 官方名称：Pramipexole Dihydrochloride Monohydrate EP Impurity C
• 化学名：mixture of diastereoisomers of (6S)-6-N-[3-[[(6S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl]amino]-1-ethyl- 2-methylpropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6- diamine
• CAS：1973461-14-1
• SMILES：[H][C@]1(NCC(C)C(CC)N[C@@]2([H])CCC3=C(C2)SC(N)=N3)CCC2=C(C1)SC(N)=N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11073

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杂质D

• 官方名称：Pramipexole Dihydrochloride Monohydrate EP Impurity D
• 化学名：(6R)-6-N-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine
• CAS：1332889-14-1
• SMILES：[H][C@@]1(NCCC)CCC2=C(C1)SC(N)=N2
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-110762

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杂质E

• 官方名称：Pramipexole Dihydrochloride Monohydrate EP Impurity E
• 化学名：N-[(6S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl]propanamide
• CAS：106006-84-2
• SMILES：[H][C@]1(NC(=O)CC)CCC2=C(C1)SC(N)=N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11075

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Pramipexole专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.5 per cent)

普拉克索的合成关键步骤包括氨基烷基化、手性拆分、成盐，杂质产生主要集中在烷基化环节。烷基化反应不完全会产生去丙基杂质A，烷基化过度会同时在2位和6位氨基引入丙基，生成二丙基杂质B；反应过程中残留的中间体羰基化合物会与两分子普拉克索氨基缩合还原，生成二聚体杂质C；手性合成或拆分过程中，未完全去除的R构型对映体即为杂质D；酰化副反应会生成酰化产物杂质E。结合EP杂质控制要求，烷基化反应温度、投料比是控制A、B杂质的关键控制点，手性拆分步骤的分离效率是控制杂质D的核心环节，缩合反应杂质C需要通过重结晶步骤去除。

从NMPA审评视角，普拉克索作为仿制药申报一致性评价或注册时，手性杂质D是核心核查重点，原因在于普拉克索药效依赖S构型，R构型杂质活性低且存在潜在安全性风险，NMPA要求对手性杂质必须单独控制，限度不得超过0.5%，与EP要求一致，EMA同样要求手性杂质必须符合专论限度，不得放宽。其次，二聚体杂质C是分子量较大的工艺杂质，若残留量超过EP规定的0.15%，NMPA会要求企业提供额外的安全性评估数据（推断）。对于国内注册申报，建议企业严格控制烷基化反应参数减少A、B杂质生成，采用直链淀粉衍生物手性色谱柱保证杂质D的分离度，方法学验证需采用EP认可的杂质D对照品进行定位和准确度验证，工艺上需优化重结晶步骤降低二聚体C的残留。

对于有EP官方CRS的杂质，如杂质D，可直接通过EDQM获取对照品，是方法学验证的首选。其余杂质EP未提供官方CRS，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。而其他可检出杂质E，无需强制鉴定，但若实际生产中检出量超过报告阈值，需按照ICH Q3A要求评估是否需要进行结构确证和安全性评价。如需获取Pramipexole EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Pramipexole EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可支持EMA/NMPA/ICH等多场景注册申报需求。