噻吗洛尔（Timolol）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典（EP）11.0版噻吗洛尔马来酸盐专论，共收载10个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）6个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）4个。手性对映体杂质采用手性纤维素柱液相色谱检测，其他有关物质采用梯度洗脱反相高效液相色谱（HPLC）分离检测。

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杂质A

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity A
• 化学名：(2R)-1-[(1,1-dimethylethyl)amino]-3-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]propan-2-ol ((R)-timolol)
• CAS：1820576-27-9
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)(C)C)COC1=NSN=C1N1CCOCC1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1417246

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杂质B

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity B
• 化学名：(2RS)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]propan-1-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CNC(C)(C)C)OC1=NSN=C1N1CCOCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity C
• 化学名：(2RS)-N-(1,1-dimethylethyl)-2,3-bis[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]propan-1-amine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(COC1=NSN=C1N1CCOCC1)OC1=NSN=C1N1CCOCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity D
• 化学名：4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-ol
• CAS：30165-97-0
• SMILES：OC1=NSN=C1N1CCOCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14964

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杂质E

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity E
• 化学名：(2Z)-4-[(1S)-1-[[(1,1-dimethylethyl)amino]methyl]-2-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]ethoxy]-4- oxobut-2-enoic acid
• CAS：1026075-53-5
• SMILES：[H]C@(COC1=NSN=C1N1CCOCC1)OC(=O)/C=C\C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14965

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杂质F

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity F
• 化学名：4-(4-chloro-1,2,5-thiadiazol-3-yl)morpholine
• CAS：30165-96-9
• SMILES：ClC1=NSN=C1N1CCOCC1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14966

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杂质G

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity G
• 化学名：4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3(2H)-one 1-oxide
• CAS：75202-36-7
• SMILES：O=C1NS(=O)N=C1N1CCOCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14967

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杂质H

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity H
• 化学名：2-[(2RS)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4-(morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3(2H)-one
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)(C)C)CN1SN=C(N2CCOCC2)C1=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity I
• 化学名：(2RS)-1-(ethylamino)-3-[[4-(morpholin-4-yl)-1,2,5- thiadiazol-3-yl]oxy]propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNCC)COC1=NSN=C1N1CCOCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质J

• 官方名称：Timolol Maleate EP Impurity J
• 化学名：1,1′-[1,2,5-thiadiazol-3,4-diylbis(oxy)]bis[3-[(1,1-dimethylethyl)amino]propan-2-ol]
• CAS：—
• SMILES：CC(C)(C)NCC(O)COC1=NSN=C1OCC(O)CNC(C)(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-149612

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Timolol专论原文 Disregard limit： 0.05% Total impurities limit： 0.4%

噻吗洛尔为单S构型手性药物，质量控制的核心难点在于手性杂质与结构类似杂质的分离。手性杂质A为R构型对映体，与主药结构仅构型差异，EP专论采用纤维素衍生物键合硅胶手性柱分离，要求分离度不低于4.0，对流动相比例、柱温稳定性要求较高，若分离度不满足易导致定量偏差。对于其他有关物质，杂质B与主药仅羟基位置异构，杂质F保留时间与杂质B接近，EP专论要求两者分离度不低于1.5，采用离子对梯度洗脱可实现分离，若采用等度洗脱易出现共流出问题（推断）。此外，马来酸根峰保留时间极短，无需积分，方法开发时需注意避开溶剂峰干扰。

按照NMPA化药注册审评要求，手性原料药需严格控制对映异构体杂质，噻吗洛尔的手性杂质A（R-噻吗洛尔）属于工艺引入的手性杂质，EP定限为1.0%，国内申报时需按照ICH Q3A要求，结合工艺实际产率确认定限合理性，若合成过程中手性中心引入步骤的控制精度不足，需提供更充分的方法学验证数据。EMA要求与NMPA基本一致，均要求手性杂质必须单独控制，不得与其他非对映杂质合并定量。此外，EP列出的双取代杂质C属于工艺副反应产物，为指定杂质，国内申报时需关注其是否超过0.2%的单杂限度，若工艺中该杂质水平偏高，需优化纯化步骤去除，避免审评发补。

有EP官方CRS的杂质A和杂质F，可直接通过EDQM官方渠道获取，是方法学验证的首选来源。其余指定杂质均无EP官方CRS，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于G、H、I、J四个其他可检出杂质，按照EP要求无需强制鉴定，但若实际生产中检出水平超过0.10%的鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。如需获取Timolol EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Timolol EP全套杂质对照品，所有杂质对照品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，可完全满足EMA、NMPA及ICH指导原则下的注册申报要求，为药企的注册申报工作提供合规可靠的杂质对照品支持。