羟氯喹（Hydroxychloroquine）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版羟氯喹硫酸盐专论，专论共收载7个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）5个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），254nm紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：Hydroxychloroquine Sulfate EP Impurity A
• 化学名：mixture of diastereoisomers of 4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]-N-ethyl-N-(hydroxyethyl)pentan-1-amine N-oxide
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CCCN@+(CC)CCO)NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Hydroxychloroquine Sulfate EP Impurity B
• 化学名：2-[[(4RS)-4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl]-(ethyl)amino]ethyl hydrogen sulfate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CCCN(CC)CCOS(=O)(=O)O)NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Hydroxychloroquine Sulfate EP Impurity C
• 化学名：2-[[(4RS)-4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl]-amino]ethan-1-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CCCNCCO)NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Hydroxychloroquine Sulfate EP Impurity D
• 化学名：(4RS)-N4-(7-chloroquinolin-4-yl)-N1-ethylpentane-1,4-diamine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CCCNCC)NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Hydroxychloroquine Sulfate EP Impurity E
• 化学名：(4RS)-4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentan-1-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CCCO)NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Hydroxychloroquine Sulfate EP Impurity F
• 化学名：7-chloro-4-[(2RS)-2-methylpyrrolidin-1-yl]quinoline
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C)CCCN1C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Hydroxychloroquine Sulfate EP Impurity G
• 化学名：4,7-dichloroquinoline
• CAS：86-98-6
• SMILES：ClC1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-18358

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Hydroxychloroquine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.6 per cent

羟氯喹的杂质主要产生于两个关键工艺节点：一是7-氯喹啉母核与侧链的缩合反应，该步骤通常需要较高反应温度和较长反应时间，易发生侧链N-乙基的脱除副反应，对应EP指定杂质C（脱乙基羟氯喹）的生成，同时还会发生侧链分子内环化副反应，生成杂质F；二是成盐磺化步骤，游离羟氯喹与硫酸反应成盐时，易发生乙醇侧链的羟基硫酸酯化副反应，生成指定杂质B，起始原料带入的4,7-二氯喹啉则作为原料杂质留存为杂质G。针对两个指定杂质B和C，EP要求分别控制限度在0.15%和0.4%以内，是工艺开发阶段的关键控制点。

从NMPA注册审评视角，羟氯喹仿制药申报和一致性评价中，杂质研究需完全覆盖EP收载的所有已知杂质，重点关注两个指定杂质B和C的控制：杂质C作为工艺最常见的副产物，其含量直接反映缩合反应条件的控制水平，NMPA要求企业必须提供针对性的工艺优化数据，证明该杂质能稳定控制在EP限度以内；杂质B是磺化副产物，与成盐工艺的硫酸投料比、反应温度直接相关，需要在工艺规程中明确关键工艺参数的控制范围。EMA方面，要求对所有超出报告阈值的未知杂质进行结构确证，与NMPA现行要求基本一致。对于其他可检出的非指定杂质，符合EP总则要求即可，无需额外强制鉴定（推断）。

杂质对照品的来源直接影响方法学验证的合规性，EP仅在系统适用性混合对照品中包含杂质B和C，未单独提供各杂质的官方CRS，企业可通过EDQM获取系统适用性对照品用于方法建立，对于单个杂质对照品，需自行解决来源，其纯度和溯源性是方法学验证的核心。对于其他可检出杂质，无需强制准备对照品，但若实际生产中检出量超过鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。如需获取Hydroxychloroquine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供羟氯喹（Hydroxychloroquine）EP全套杂质对照品，所有对照品生产体系符合ISO 17034标准，获得CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA和可溯源的结构确证图谱，完全满足EMA、NMPA注册申报以及ICH相关指导原则的要求，可为仿制药研发和一致性评价提供合规的杂质对照品支持。