依托咪酯（Etomidate）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版Etomidate专论，共收载控制指定杂质（Specified impurities）3个，未列出其他需强制控制的可检测杂质，有关物质检测采用反相梯度洗脱高效液相色谱法（HPLC），紫外235nm波长检测。

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杂质A

• 官方名称：Etomidate EP Impurity A
• 化学名：1-[(1RS)-1-phenylethyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid
• CAS：56649-48-0
• SMILES：[H]C@@(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-18841

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杂质B

• 官方名称：Etomidate EP Impurity B
• 化学名：methyl 1-[(1RS)-1-phenylethyl]-1H-imidazole-5-carboxylate
• CAS：61045-91-8
• SMILES：[H]C@@(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(=O)OC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-18844

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杂质C

• 官方名称：Etomidate EP Impurity C
• 化学名：propan-2-yl 1-[(1RS)-1-phenylethyl]-1H-imidazole-5-carboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(=O)OC(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Etomidate专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent（0.25倍对照溶液b主峰面积） Total impurities limit： 不超过0.3 per cent（1.5倍对照溶液b主峰面积）

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依托咪酯三个指定杂质均为酯化步骤产生的工艺副产物，结构均属于咪唑-5-羧酸酯类同系物，仅酯基取代基不同，极性差异小，分离难度较高。EP标准中杂质B与主峰依托咪酯保留时间仅相差0.5分钟，明确要求两者分离度不低于5.0，对流动相中碳酸铵浓度、梯度洗脱斜率的精度要求较高，若方法参数稍有偏差极易出现分离度不达标。实际检测中可采用LC-MS辅助对低浓度杂质进行定位，避免共流出导致定量不准确（推断）。

从NMPA审评视角来看，国内注册申报依托咪酯原料药时，需严格按照ICH Q3A及EP标准控制三个指定杂质，单个杂质不得超过0.2%，总杂质不得超过0.3%。NMPA审评要求所有指定杂质必须有对照品完成定位和定量，对于已有EP官方CRS的杂质B，必须使用法定对照品完成方法学验证；对于未提供官方CRS的杂质A和杂质C，要求企业提供具备完整溯源性的杂质对照品，且需完成完整的结构确证研究。EMA审评要求与EP标准一致，无额外加严要求，仅需补充杂质的安全性评估数据。结合杂质结构分析，三个杂质均为酯化反应原料中带入的醇杂质副产物，羧酸杂质来源于酯水解，因此酯化反应步骤是工艺控制的关键节点，控制原料乙醇中甲醇、异丙醇的杂质含量，即可有效将三个杂质控制在限度范围内（推断）。

有EP官方CRS的杂质可通过EDQM获取，是方法学验证的首选；EP未提供官方CRS的杂质，需企业自行解决来源，杂质纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。本次收载的三个杂质均为指定杂质，均需要强制定性定量控制，不存在无需强制鉴定的其他可检测杂质。如需获取Etomidate EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Etomidate EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。