卡泊三醇（Calcipotriol）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）同时收载Calcipotriol无水物和Calcipotriol Monohydrate一水合物两个专论，共收录9个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）6个，可检测非指定杂质（Other detectable impurities）3个；杂质控制采用薄层色谱（TLC）结合高效液相色谱（HPLC）双方法检测，对已知杂质分别定位并规定了明确限度。

---

杂质A

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity A
• 化学名：(5Z,7E,22E)-24-cyclopropyl-1α,3β-dihydroxy-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-one
• CAS：126860-83-1
• SMILES：[H][C@@]1(O)C/C(=C/C=C2\CCC[C@]3(C)C@@(C@(C)/C=C/C(=O)C4CC4)CC[C@@]23[H])C(=C)C@@(O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12221

---

杂质B

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity B
• 化学名：(5Z,7Z,22E,24S)-24-cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraene-1α,3β,24-triol ((7Z)-calcipotriol)
• CAS：2948288-30-8
• SMILES：[H][C@@]1(O)C/C(=C/C=C2/CCC[C@]3(C)C@@(C@(C)/C=C/C@@(O)C4CC4)CC[C@@]23[H])C(=C)C@@(O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12222

---

杂质C

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity C
• 化学名：(5E,7E,22E,24S)-24-cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraene-1α,3β,24-triol ((5E)-calcipotriol)
• CAS：113082-99-8
• SMILES：[H][C@@]1(O)C/C(=C\C=C2/CCC[C@]3(C)C@@(C@(C)/C=C/C@@(O)C4CC4)CC[C@@]23[H])C(=C)C@@(O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12223

---

杂质D

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity D
• 化学名：(5Z,7E,22E,24R)-24-cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraene-1α,3β,24-triol (24-epi-calcipotriol)
• CAS：112827-99-3
• SMILES：[H][C@@]1(O)C/C(=C/C=C2\CCC[C@]3(C)C@@(C@(C)/C=C/C@(O)C4CC4)CC[C@@]23[H])C(=C)C@@(O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12224

---

杂质E

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity E
• 化学名：rac-(5Z,7E,24S)-24-cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19)-triene-1α,3β,24-triol
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(O)C/C(=C/C=C2\CCC[C@]3(C)C@@(C@(C)CCC@@(O)C4CC4)CC[C@@]23[H])C(=C)C@@(O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-122227

---

杂质F

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity F
• 化学名：(5Z,7E,22E,24S)-24-cyclopropyl-1α,3β-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-ol
• CAS：112875-61-3
• SMILES：[H][C@@]1(OSi(C)C(C)(C)C)C/C(=C/C=C2\CCC[C@]3(C)C@@(C@(C)/C=C/C@@(O)C4CC4)CC[C@@]23[H])C(=C)C@@(OSi(C)C(C)(C)C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12226

---

杂质G

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity G
• 化学名：24,24′-oxybis[(5Z,7E,22E,24S)-24-cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraene-1α,3β-diol]
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(O)C/C(=C/C=C2\CCC[C@]3(C)C@@(C@(C)/C=C/C@@(OC@(/C=C/C@@(C)[C@@]4([H])CC[C@@]5([H])/C(=C/C=C6/CC@@(O)CC@(O)C6=C)CCC[C@]45C)C4CC4)C4CC4)CC[C@@]23[H])C(=C)C@@(O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12227

---

杂质H

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity H
• 化学名：(5Z,7E,22E,24R)-24-cyclopropyl-24-[[(5Z,7E,22E,24S)-24-cyclopropyl-1α,3β-dihydroxy-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-yl]oxy]-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraene-1α,3β-diol
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(O)C/C(=C/C=C2\CCC[C@]3(C)C@@(C@(C)/C=C/C@@(OC@@(/C=C/C@@(C)[C@@]4([H])CC[C@@]5([H])/C(=C/C=C6/CC@@(O)CC@(O)C6=C)CCC[C@]45C)C4CC4)C4CC4)CC[C@@]23[H])C(=C)C@@(O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12228

---

杂质I

• 官方名称：Calcipotriol EP Impurity I
• 化学名：(6S,7R,8R,22E,24S)-24-cyclopropyl-6,8:7,19-dicyclo-9,10- secochola-5(10),22-diene-1α,3β,24-triol (suprasterol of calcipotriol)
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC2=C(C[C@@]3([H])C4(CCC[C@]5(C)C@@(C@(C)/C=C/C@@(O)C6CC6)CC[C@@]45[H])[C@@]23[H])C@@(O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

---

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Calcipotriol专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 2.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (2.5 per cent)

卡泊三醇的杂质多为结构高度类似的异构副产物，色谱分离难度较高。其中杂质C（5E-calcipotriol）仅与主峰存在5位双键顺反异构差异，极性和保留行为极为接近，EP明确规定系统适用性要求杂质C与主峰的峰谷比不低于1.5，对色谱柱填料粒径和选择性要求较高，EP方法采用3μm粒径的封端C18柱可实现有效分离，但需严格控制流动相比例和柱温保证分离度稳定。24位差向异构体杂质D（24-epi-calcipotriol）与主峰极性差异极小，普通反相色谱分离度有限，若方法验证中分离度不满足要求，可尝试采用纤维素类手性色谱柱进行专属分离（推断）。此外，pre-calcipotriol作为溶液中可逆异构化产物，EP方法允许含量计算时合并主峰与pre-calcipotriol峰面积，无需单独控制，降低了方法开发难度。

从NMPA注册申报视角来看，卡泊三醇原料药杂质研究的核心核查点在于结构类似异构体杂质的分离度验证和工艺杂质的清除能力证明。NMPA要求对于已知的特定杂质，必须提供充分的方法学验证，证明杂质与主峰、杂质与杂质之间的分离度满足要求，尤其是杂质C与主峰的分离，若分离度不足会导致杂质定量不准确，直接影响申报资料的认可度。EMA与NMPA要求基本一致，均要求对EP指定杂质进行单独定量控制，总杂质不得超过2.5%。对于二聚体杂质G和H，属于合成中醚化副产物，若工艺中未进行有效清除，可能存在潜在致敏风险（推断），注册申报中需要提供工艺中该类杂质清除率的研究数据，确保终产物符合限度要求。对于Other detectable杂质E、F、I，EP允许无需强制结构确证，但若终产物中实际检出超过0.10%，则需按照ICH Q3A要求进行结构鉴定和安全性评估，这也是NMPA审评中的一致口径。

目前EP未提供上述单个杂质的官方CRS，仅在系统适用性混合对照品中包含B、C、D三个杂质，仅可用于系统适用性试验，无法作为杂质定量对照品使用。对于EP规定的指定杂质，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于Other detectable杂质，无需强制制备对照品用于日常检测，但若实际检出超过鉴定阈值，需制备对照品完成结构确证。如需获取Calcipotriol EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Calcipotriol EP全套杂质对照品，所有杂质对照品均符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可完全满足EMA、NMPA注册申报及方法学验证的合规要求。