氯沙坦钾（Losartan Potassium）的EP全套杂质有哪些？

根据EP 11.0版Losartan Potassium专论，总共收载12个可检出杂质，其中指定控制（Specified）杂质共5个（D、J、K、L、M），其他可检出（Other detectable）杂质共7个（B、C、E、F、G、H、I）。有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），220nm紫外检测。

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杂质B

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity B
• 化学名：[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methanol
• CAS：160514-13-6
• SMILES：OCC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-105726

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杂质C

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity C
• 化学名：[2-butyl-5-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-4-yl]methanol
• CAS：114799-13-2
• SMILES：CCCCC1=NC(CO)=C(Cl)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1073925

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杂质D

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity D
• 化学名：2-butyl-4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehyde
• CAS：83857-96-9
• SMILES：CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-16834

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杂质E

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity E
• 化学名：5-(4′-methylbiphenyl-2-yl)-1H-tetrazole
• CAS：120568-11-8
• SMILES：CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-105717

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杂质F

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity F
• 化学名：5-[4′-[[2-butyl-4-chloro-5-[[(1-methylethyl)oxy]methyl]- 1H-imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole
• CAS：1332713-64-0
• SMILES：CCCCC1=NC(Cl)=C(COC(C)C)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16836

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杂质G

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity G
• 化学名：triphenylmethanol
• CAS：76-84-6
• SMILES：OC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-17834

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杂质H

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity H
• 化学名：[2-butyl-4-chloro-1-[[2′-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-yl]methanol
• CAS：133909-99-6
• SMILES：CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN(C(C3=CC=CC=C3)(C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)N=N2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16838

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杂质I

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity I
• 化学名：5-[4′-[[2-butyl-4-chloro-5-[[(triphenylmethyl]oxy]-methyl]-1H-imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]-1H- tetrazole
• CAS：1006062-28-7
• SMILES：CCCCC1=NC(Cl)=C(COC(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16839

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杂质J

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity J
• 化学名：[2-butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl acetate
• CAS：1006062-27-6
• SMILES：CCCCC1=NC(Cl)=C(COC(C)=O)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-168310

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杂质K

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity K
• 化学名：2-butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-carbaldehyde
• CAS：114798-36-6
• SMILES：CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-168311

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杂质L

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity L
• 化学名：[2-butyl-1-[[2′-[1-[[2-butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl]-1H- tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl]-4-chloro-1H-imidazol- 5-yl]methanol
• CAS：230971-71-8
• SMILES：CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2CC2=C(Cl)N=C(CCCC)N2CC2=CC=C(C3=CC=CC=C3C3=NN=NN3)C=C2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-168312

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杂质M

• 官方名称：Losartan Potassium EP Impurity M
• 化学名：[2-butyl-1-[[2′-[2-[[2-butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl]-2H- tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl]-4-chloro-1H-imidazol- 5-yl]methanol
• CAS：212316-88-6
• SMILES：CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN(CC3=C(Cl)N=C(CCCC)N3CC3=CC=C(C4=CC=CC=C4C4=NN=NN4)C=C3)N=N2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-168356

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Losartan专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent (0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a)) Total impurities limit： not more than 0.3 per cent (3 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a))

氯沙坦钾有关物质检测的核心难点在于多个结构高度相似杂质的分离，尤其是杂质L和杂质M，二者均为双分子缩合副产物，结构仅四氮唑的连接位点不同，相对保留时间仅相差0.15，对色谱分离度要求极高。EP专论规定系统适用性要求杂质M与杂质G的峰谷比不低于2.0，实际检测中，梯度洗脱的斜率、有机相比例的微小波动都会影响相邻杂质的分离度，柱温控制在35℃可有效改善峰形、缩小保留时间波动。此外，专论中新增了N-亚硝胺（NDMA、NDEA）的限量控制，要求企业采用合适的痕量检测方法，普通HPLC-UV无法满足ppm级检测需求，需采用LC-MS/MS方法验证灵敏度（推断）。

从NMPA审评视角来看，氯沙坦钾作为国内仿制药一致性评价的热门品种，杂质研究核心关注两点：一是工艺杂质是否符合EP指定杂质的限量要求，尤其是指定杂质D，其为起始中间体残留，NMPA要求必须采用法定对照品进行定位和定量，方法学验证需明确检出限和定量限符合控制要求；二是N-亚硝胺杂质的控制，按照国内NMPA发布的亚硝胺杂质控制指南，要求企业评估生产工艺中生成亚硝胺的风险，明确控制策略，不得超过EP给出的0.640 ppm（NDMA）和0.177 ppm（NDEA）限量，EMA同样要求企业必须在过渡期内完成工艺改进，落实控制策略，否则不予批准上市。对于EP归类为Other detectable的杂质，国内审评认可EP的要求，无需强制逐一鉴定，但若单杂超过0.10%的鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。

对照品的获取是杂质方法学验证的核心环节。对于有EP官方CRS的杂质（仅杂质D），可直接通过EDQM官方渠道获取，是注册申报方法学验证的首选。其他EP指定杂质和可检出杂质，EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于Other detectable杂质，按照EP规则无需强制鉴定，但若生产过程中实际检出超过忽略限，需要按ICH Q3A要求评估是否需要进行结构确证和安全性研究。如需获取Losartan EP全套杂质对照品，包括EP未提供官方CRS的杂质，欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供氯沙坦钾EP全套杂质对照品，覆盖所有12个EP收载杂质，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品均附带完整COA及溯源证书，完全满足EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报要求，可为仿制药研发和注册申报提供合规的杂质对照品支持。