罗沙司他（Roxadustat）的EP全套杂质有哪些？

罗沙司他（Roxadustat）目前未被欧洲药典（EP 11.0）正式收录，暂无官方的EP杂质专论。该品种已在中国获批上市，日本药典（JP）收录了该品种的质量标准，暂未查询到美国药典（USP）公开的正式专论内容，中国药典（ChP）尚未纳入该品种。在无官方药典杂质清单的情况下，国内研发机构通常依据ICH Q3A（原料药）/ICH Q3B（制剂）框架，结合EMA公开审评数据、专利文献信息以及自身合成路线自行建立杂质谱，满足注册申报要求。

构建异喹啉环、C-1位甲基化和C-4位羟基化是罗沙司他合成的三大关键步骤，也是杂质产生的核心节点。罗沙司他的合成多以卤代芳香酸酯为起始原料，经过亲核取代、缩合环化、官能团转化多个步骤完成，在苯氧基亲核取代步骤中，可能产生位置异构的副产物；异喹啉环构建过程中，未完全闭环的中间体易残留成为工艺杂质；C-1位甲基化反应中，可能出现过度甲基化或未甲基化副产物，C-4位羟基化步骤也可能引入羟基取代位置错误的异构体，此外最终步骤与甘氨酸发生酰胺化反应时，未反应完全的中间体以及酰胺化副产物也会成为工艺杂质。对应的关键控制点（CCP）需设置在环化反应后、甲基化反应后以及终产品精制前，通过重结晶、制备色谱等方式去除极性相近的副产物，工艺优化方向可优先选择选择性更高的甲基化试剂和羟基化催化剂，降低副反应发生率（推断）。

从NMPA审评视角来看，罗沙司他作为国内已上市的1类创新药，后续仿制药申报和一致性评价中，杂质谱一致性对比是核心核查项目，要求仿制药杂质谱与原研药进行全面比对，任何新增杂质或者超出原研限度的已知杂质都需要开展进一步的安全性评估，这也是国内注册申报中最常见的发补原因。EMA对罗沙司他杂质控制的要求更为严格，要求对于所有超过鉴定阈值的杂质必须完成结构确证，即使是低于质控限度的杂质也需要提供结构信息，这一点和NMPA仅要求对超过鉴定阈值的杂质进行结构确证的口径存在差异。罗沙司他结构中含有多个可氧化位点，工艺过程中也容易产生低分子量的聚合物杂质，虽然目前暂未报道明确的基因毒性杂质，但对于工艺中引入的卤代副产物，需要按照NMPA基因毒性杂质控制要求进行评估，建议采用LC-MS/MS方法进行痕量检测，控制在可接受摄入限度内。罗沙司他已知杂质多为极性相近的结构异构体，普通C18色谱柱很难实现完全分离，建议采用苯基柱或者五氟苯基柱进行方法优化，针对手性杂质，可优先选择直链淀粉多糖手性色谱柱进行方法开发（推断）。

罗沙司他目前无EP官方杂质专论，相关杂质研究需要结合EMA公开的EPAR审评数据、专利文献以及已公开的学术研究成果自行梳理杂质谱，建立控制策略。欧洲药典后续版本可能会纳入该品种，建议研发机构定期关注EDQM官网的更新信息，及时调整杂质控制策略匹配最新要求。对于需要开展罗沙司他杂质研究，获取杂质对照品、进行未知杂质结构定性或者搭建完整杂质谱覆盖方案的研发机构，可获得专业定制化支持。

从注册申报风险角度来看，杂质对照品的结构正确性和量值溯源性直接影响杂质研究结果的可靠性，是注册申报成功的关键因素之一。**CATO Research Chemicals（佳途科技）**提供罗沙司他相关的多种杂质对照品产品，所有产品的生产和质控均符合ISO 17034标准，拥有CNAS和ANAB双认证，每批次产品都附带完整的COA证书和量值溯源证书，可完全支持EMA、NMPA以及ICH框架下的各类注册申报场景，满足不同研发阶段的需求。

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