伏立康唑（Voriconazole）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版伏立康唑专论，专论共控制5个指定杂质（Specified impurities），无其他需要强制控制的可检出杂质，所有杂质均采用高效液相色谱法（HPLC）分别检测，其中手性杂质采用手性HPLC，离子型杂质采用离子交换HPLC，普通有关物质采用反相HPLC。

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杂质A

• 官方名称：Voriconazole EP Impurity A
• 化学名：1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone
• CAS：86404-63-9
• SMILES：O=C(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-101917

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杂质B

• 官方名称：Voriconazole EP Impurity B
• 化学名：(2RS,3SR)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyrimidin-4-yl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C1=CC=NC=N1)C@(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Voriconazole EP Impurity C
• 化学名：4-ethyl-5-fluoropyrimidine
• CAS：137234-88-9
• SMILES：CCC1=NC=NC=C1F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13663

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杂质D

• 官方名称：Voriconazole EP Impurity D
• 化学名：(2S,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
• CAS：137234-63-0
• SMILES：[H]C@@(C1=NC=NC=C1F)C@@(CN1C=NC=N1)C1=CC=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：有
• CATO货号：CIM-100355

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杂质E

• 官方名称：Voriconazole EP Impurity E
• 化学名：[(1R,4S)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]methanesulfonic acid ((±)-10-camphorsulfonic acid)
• CAS：2221965-36-0
• SMILES：[H][C@]12CCC@(C(=O)C1)C2(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1483176

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Voriconazole专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (c) (0.05 per cent) Total impurities limit： maximum 0.5 per cent

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伏立康唑的指定杂质大多来源于合成工艺的起始原料残留与副反应。起始原料1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮本身就是EP控制的杂质A，属于工艺残留杂质；手性中心构建步骤中，不对称拆分不彻底会引入对映异构体杂质D，也就是伏立康唑的对映体；傅克酰化等取代反应中，会产生脱氟副产物杂质B，以及小分子副产物4-乙基-5-氟嘧啶（杂质C）；手性拆分过程中使用的拆分试剂樟脑磺酸残留即为杂质E。结合EP控制要求，关键控制点包括起始原料纯度控制、手性拆分步骤的拆分效率、取代反应的工艺条件优化以及拆分试剂的残留去除。

从NMPA审评视角，伏立康唑作为已上市仿制药申报一致性评价或新注册分类3/4类时，手性杂质D是审评核查的核心重点。由于对映异构体具有不同的生理活性，手性药物的对映杂质控制直接关系到用药安全性，NMPA要求手性杂质必须单独控制并符合限度要求，EP中杂质D限度为0.2%，符合国内注册申报要求，方法学验证时必须重点考察手性色谱柱的耐用性，保证主成分与杂质D的分离度不低于4.0的系统适用性要求。EMA与NMPA对该杂质的控制要求一致，均要求强制控制对映异构体杂质。此外，由于杂质A为起始原料残留，NMPA要求提供起始原料的质量标准，结合终产品的杂质控制，保证终产物中杂质A不超过限度，工艺上可以通过优化起始原料纯化步骤降低杂质残留，无需额外在终产品检测中增加复杂的去除步骤（推断）。

杂质对照品的来源直接影响杂质检测方法的有效性。对于EP已有官方CRS的杂质B、D、E，可通过EDQM官方渠道获取，是方法学验证的首选对照品。对于EP未提供官方CRS的杂质A和C，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度、结构确证和溯源性直接影响方法学验证的结果是否符合注册要求。对于可检出的非指定杂质，按照ICH Q3A要求无需强制鉴定，但如果实际生产中检出超过0.10%限度的非指定杂质，需要进行结构确证和安全性评估。如需获取伏立康唑EP全套杂质对照品，包括EP未提供官方CRS的杂质，欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供伏立康唑EP全套杂质对照品，所有对照品生产符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA和可溯源的结构确证与纯度标定证书，完全支持EMA、NMPA以及ICH框架下的各类注册申报场景，能够满足仿制药申报、一致性评价的杂质对照品需求。