钆布醇（Gadobutrol）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载钆布醇单水合物专论，共收录可检出杂质3个，均属于Other detectable impurities，杂质采用**高效液相色谱法（HPLC）**结合带电气溶胶检测器（CAD）分离检测。

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杂质A

• 官方名称：A
• 化学名：2,2′-[4,10-bis[2,3-dihydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,7-diyl]diacetic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：B
• 化学名：2,2′,2″-[10-[(1RS,2SR)-2,3-dihydroxy-1-(hydroxymethyl)-propyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl]triacetic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：C
• 化学名：gadolinium 2,2′,2″-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Gadobutrol专论原文 Disregard limit： 0.03 per cent Total impurities limit： maximum 0.3 per cent

EP专论中采用封端苯基己基键合硅胶色谱柱分离，梯度洗脱结合CAD检测。钆布醇为极性大环钆配合物，三个杂质结构与主成分骨架相似度高，尤其是杂质C仅比主成分少一个侧链取代，极性差异极小，分离度挑战大（推断）。EP专论明确要求杂质C与主成分峰的峰谷比不低于2.0，可见分离是该方法的核心质控难点，使用封端填料可有效改善极性主成分的峰拖尾问题，同时将自动进样器温度控制在10℃，减少溶液放置过程中主成分解离，提升方法稳定性（推断）。此外EP要求全程使用塑料实验器皿，避免游离钆被玻璃容器吸附造成检测偏差，这是钆类造影剂杂质分析的特殊要求。

NMPA审评中，钆布醇作为磁共振造影剂原料药，游离钆是核心核查项目，因为游离钆具有明确肾毒性，在肾功能不全患者体内可能诱发肾源性系统性纤维化，属于安全性风险杂质，必须严格控制，这与EP专论中将游离钆单独控制在0.01%以下的要求一致。EMA对钆类造影剂的游离钆控制要求更为严格，要求提供长期用药的安全性数据支持，申报时需额外补充毒理学研究资料（推断）。对于EP收录的三个杂质，由于归类为Other detectable impurities，按照NMPA要求，常规生产放行中无需逐一鉴定，但若实际生产中单个杂质超过报告阈值0.03%，总杂质超出0.3%的限度，则需要完成结构确证和安全性评估，符合ICH Q3A对原料药杂质控制的要求。

杂质C有EP官方CRS，可直接通过EDQM获取，是方法学开发和验证的首选对照品。杂质A和杂质B未提供EP官方CRS，企业需自行解决来源，杂质的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证有效性，是注册申报中的常见难点。对于Other detectable杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中稳定检出超出报告阈值的杂质，需按ICH Q3A要求完成结构确证和风险评估。如需获取Gadobutrol EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供钆布醇（Gadobutrol）EP全套杂质对照品，所有对照品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及官方认可的溯源证书，完全支持EMA、NMPA以及ICH框架下的各类注册申报场景，能够满足药企杂质研究的合规性需求。