芬太尼（Fentanyl）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载Fentanyl原料药专论，共列出12个可检测杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2个，其他可检测杂质（Other detectable impurities）10个，采用反相高效液相色谱法（HPLC）进行有关物质检测。

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杂质A

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity A
• 化学名：(1rs,4rs)-1-(2-phenylethyl)-4-(N-phenylpropanamido)pi-peridine N-oxide
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2)CCN+(CCC2=CC=CC=C2)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity B
• 化学名：N-phenyl-N-(piperidin-4-yl)propanamide
• CAS：22352-81-4
• SMILES：CCC(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1CCNCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1885115

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杂质C

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity C
• 化学名：N-phenyl-N-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]acetamide
• CAS：—
• SMILES：CC(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CCC2=CC=CC=C2)CC1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity D
• 化学名：N-phenyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-amine
• CAS：24775-76-6
• SMILES：C1=CC=C(CCN2CCC(NC3=CC=CC=C3)CC2)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1823651

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杂质E

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity E
• 化学名：benzaldehyde
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity F
• 化学名：aniline
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity G
• 化学名：N-phenylpropanamide
• CAS：620-71-3
• SMILES：CCC(=O)NC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-134610

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杂质H

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity H
• 化学名：(2RS)-2-chloro-N-phenyl-N-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(Cl)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CCC2=CC=CC=C2)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity I
• 化学名：N-phenylpiperidin-4-amine
• CAS：1193388-65-6
• SMILES：C1=CC=C(NC2CCNCC2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1107899

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杂质J

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity J
• 化学名：1-benzyl-N-phenylpiperidin-4-amine
• CAS：1155-56-2
• SMILES：C1=CC=C(CN2CCC(NC3=CC=CC=C3)CC2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-134612

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杂质K

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity K
• 化学名：N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-N-phenylpropanamide
• CAS：1474-02-8
• SMILES：CCC(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC2=CC=CC=C2)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13468

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杂质L

• 官方名称：Fentanyl EP Impurity L
• 化学名：(2-bromoethyl)benzene
• CAS：103-63-9
• SMILES：BrCCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1025844

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Fentanyl专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.4 per cent

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芬太尼的指定杂质C、D与主成分结构高度相似，其中杂质C仅比主成分少一个亚甲基（丙酰基变为乙酰基），极性差异极小，对色谱分离能力提出较高要求。EP专论采用端基封端的桥连苯基硅烷基杂化硅胶填料（1.7μm小粒径），配合梯度洗脱实现杂质C与主峰分离度不低于5.0，满足系统适用性要求。部分小分子杂质如苯甲醛、苯胺极性与主成分差异大，且紫外摩尔吸收系数较低，采用EP规定的210nm检测虽可检出，但灵敏度有限，对于低含量杂质的准确定量存在挑战（推断），可通过LC-MS/MS法补充验证，提高检出能力。

从NMPA审评视角，芬太尼属于麻醉类管制药品，国内注册申报中杂质研究需重点关注合成工艺中引入的烷基化副产物以及未完全反应的中间体，对应EP指定的杂质C（酰化不完全副产物）和杂质D（烷基化副产物）均需严格控制在限度范围内。NMPA要求对于ICH Q3A规定的鉴定阈值以上的杂质必须完成结构确证，EP专论中指定杂质C、D均在控制范围内，申报时必须提供杂质对照品完成方法学验证。对于其他可检出杂质，符合NMPA关于“无需强制鉴定，控制在0.10%单个限度内即可”的要求，若实际生产中单个杂质超过鉴定阈值，需补充结构确证。EMA要求与NMPA基本一致，均遵循ICH Q3A对于原料药杂质控制的通用要求，未提出额外的更严格限制。工艺控制上，需重点优化酰化反应的投料比和反应条件，减少不完全酰化产生的杂质C，控制N-烷基化副反应降低杂质D的生成量（推断）。

对于EP专论中明确有CRS的杂质C和D，可通过EDQM官方渠道获取对照品，是方法学验证的首选。其余10个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响有关物质方法学验证的有效性，是注册申报中的核心关注点之一。对于其他可检测杂质，按照ICH Q3A要求无需强制鉴定，但若生产过程中实际检出超过报告阈值的杂质，需根据水平评估是否需要进行结构确证和安全性评价。如需获取Fentanyl EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供Fentanyl EP全套杂质对照品，所有杂质对照品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整的COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报，满足合规性要求。