拉考沙胺（Lacosamide）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载了拉考沙胺原料药及其注射液、口服溶液、片剂共4个专论，总计公开11个可检出杂质，其中原料药指定6个重点控制杂质，3种制剂各额外指定1个控制杂质，其余为可检出其他杂质。所有杂质均采用高效液相色谱法（HPLC）分离检测，手性对映体杂质采用手性HPLC法单独控制。

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杂质A

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity A
• 化学名：(2S)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide
• CAS：175481-37-5
• SMILES：[H]C@@(NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-183012

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杂质B

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity B
• 化学名：(2Ξ)-2-acetamido-3-(benzylamino)-3-oxopropyl acetate
• CAS：1822463-67-1
• SMILES：CC(=O)NC(COC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-183022

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杂质C

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity C
• 化学名：(2Ξ)-N-benzyl-3-methoxy-2-(N-methylacetamido)-propanamide
• CAS：—
• SMILES：COCC(C(=O)NCC1=CC=CC=C1)N(C)C(C)=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-183049

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杂质D

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity D
• 化学名：(2Ξ)-2-amino-N-benzyl-3-methoxypropanamide
• CAS：1379592-19-4
• SMILES：COCC(N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-183036

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杂质E

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity E
• 化学名：(2Ξ)-2-amino-N-benzyl-3-hydroxypropanamide
• CAS：374088-96-7 (free base)
• SMILES：NC(CO)C(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-183042

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杂质F

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity F
• 化学名：(2Ξ)-2-acetamido-N-benzyl-3-hydroxypropanamide
• CAS：171623-02-2
• SMILES：CC(=O)NC(CO)C(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-183026

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杂质G

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity G
• 化学名：N-benzylacetamide
• CAS：588-46-5
• SMILES：CC(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CIM-105559

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杂质H

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity H
• 化学名：(2Ξ)-2-acetamido-N-[(2Ξ)-1-(benzylamino)-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl]-3-methoxypropanamide
• CAS：—
• SMILES：COCC(NC(C)=O)C(=O)NC(COC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-183037

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杂质I

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity I
• 化学名：(2Ξ)-N-benzyl-2-[(benzylcarbamoyl)amino]-3- methoxypropanamide
• CAS：—
• SMILES：COCC(NC(=O)NCC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-183048

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杂质J

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity J
• 化学名：phenylmethanamine
• CAS：3287-99-8
• SMILES：NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-18306

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杂质K

• 官方名称：Lacosamide EP Impurity K
• 化学名：2-acetamido-N-benzylprop-2-enamide
• CAS：86921-49-5
• SMILES：C=C(NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-18308

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Lacosamide专论原文 Disregard limit： 原料药0.05%，制剂0.1% Total impurities limit： 原料药0.5%，注射液2.0%，口服溶液2.0%，片剂1.0%

拉考沙胺主流合成路线以D-丝氨酸为起始原料，经氨基保护、羟基甲基化、酰胺缩合、脱保护、乙酰化五步反应得到成品，杂质主要产生于甲基化和乙酰化两个关键步骤。甲基化步骤中，除目标羟基甲基化外，部分保护后的氨基也会发生甲基化副反应，生成EP指定杂质C，该杂质极性与主成分接近，分离难度大，需要在甲基化步骤严格控制甲基化试剂用量和反应温度。脱保护后得到的氨基中间体未完全乙酰化时，会生成杂质D，中间体羟基未甲基化则会经后续乙酰化反应生成杂质F，这两个杂质均为EP各剂型指定的重点控制工艺杂质。缩合步骤残留的苄胺即为杂质J，乙酰化不完全的羟基中间体则生成杂质E，二聚副反应生成杂质H、I，上述杂质均可被EP建立的HPLC方法有效检出。

国内拉考沙胺申报以仿制药注册和一致性评价为主，NMPA审评中最关注两个杂质控制问题：一是手性对映体杂质A（S-对映体），作为原料药合成过程中手性中心引入的潜在杂质，NMPA要求必须单独控制，不得采用总有机杂质笼统概括，EP专论中采用直链淀粉衍生物手性硅胶柱，流动相为正相体系，分离度符合要求，可以直接引用。二是工艺杂质D和C，杂质D在注射液和口服溶液中均有明确限度要求，杂质C因极性与主成分接近，容易出现分离度不足的问题，审评中会重点核查方法学验证中的分离度数据，建议采用EP指定的end-capped extra-dense辛基柱，可保证杂质与主成分的有效分离。EMA对杂质控制的要求与EP一致，均要求所有指定杂质必须符合限度，未指定杂质单个不超过0.1%（原料药）和0.2%（制剂），与NMPA现行要求差异不大（推断）。

有EP官方CRS的杂质（杂质A、D、F）可通过EDQM官方渠道获取，是注册申报方法学验证的首选。其余杂质EP未提供官方CRS，企业需要自行解决对照品来源，杂质的纯度标定和结构确证直接影响方法学验证结果的有效性。对于EP列出的Other detectable impurities，按照ICH Q3A要求，无需提前强制鉴定，但如果实际生产中检出超过报告阈值的该类杂质，需要完成结构确证并进行安全性评估。如需获取拉考沙胺EP全套杂质对照品，包括EP未提供官方CRS的杂质，欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供拉考沙胺EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整的COA分析证书和溯源性文件，完全支持NMPA、EMA及ICH规则下的注册申报需求，可满足仿制药研发、一致性评价及方法学验证对杂质对照品的合规性要求。