头孢哌酮（Cefoperazone）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版本收载头孢哌酮钠专论，共列出6个杂质，均为Specified指定杂质，无其他可检出非指定杂质要求；有机杂质采用反相高效液相色谱（HPLC）法检测，残留溶剂丙酮采用顶空GC法检测。

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杂质A

• 官方名称：Cefoperazone EP Impurity A
• 化学名：(5aR,6R)-6-[[(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]- 5a,6-dihydro-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazine- 1,7(4H)-dione
• CAS：73240-08-1
• SMILES：[H]C@(C(=O)N[C@]1([H])C(=O)N2C3=C(COC3=O)CS[C@@]21[H])C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11493

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杂质B

• 官方名称：Cefoperazone EP Impurity B
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(4- methyl-5-thioxo-4,5-dihydro-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-8- oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS：711598-76-4
• SMILES：[H]C@(C(=O)N[C@]1([H])C(=O)N2C(C(=O)O)=C(CN3N=NN(C)C3=S)CS[C@@]21[H])C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11491

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杂质C

• 官方名称：Cefoperazone EP Impurity C
• 化学名：1-methyl-1H-tetrazole-5-thiol
• CAS：13183-79-4
• SMILES：CN1N=NN=C1S
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-19261

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杂质D

• 官方名称：Cefoperazone EP Impurity D
• 化学名：(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[(1H-1,2,3-triazol-4-yl-sulfanyl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- carboxylic acid (7-TACA)
• CAS：37539-03-0
• SMILES：[H][C@]12SCC(CSC3=CNN=N3)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11494

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杂质E

• 官方名称：Cefoperazone EP Impurity E
• 化学名：(6R,7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid (7-ACA)
• CAS：957-68-6
• SMILES：[H][C@]12SCC(COC(C)=O)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12843

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杂质F

• 官方名称：Cefoperazone EP Impurity F
• 化学名：(6R,7S)-7-[[(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-yl)-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3- [[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]methyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS：1315481-36-7
• SMILES：[H]C@(C(=O)N[C@@]1([H])C(=O)N2C(C(=O)O)=C(CSC3=NN=NN3C)CS[C@@]21[H])C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11496

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Cefoperazone专论原文 Disregard limit： 0.1 per cent (0.1倍主峰面积) Total impurities limit： 4.5 per cent (4.5倍主峰面积)

头孢哌酮钠的合成以7-ACA或7-TACA为起始母核，经侧链酰化缩合引入氨基侧链，再连接四氮唑巯甲基侧链得到终产物，杂质产生的核心节点集中在酰化缩合和侧链取代两步。起始原料残留直接产生杂质D（7-TACA）和杂质E（7-ACA）；酰化缩合步骤中，母核7位手性中心发生差向异构化，生成手性杂质F；侧链取代时，巯基的异构亲核取代生成杂质B；杂质A为母核内酯化副产物；杂质C为侧链取代反应残留的小分子原料。EP指定的6个杂质均直接对应合成关键节点，对应的关键控制点为起始原料纯度控制、酰化反应温度与pH控制、差向异构体的工艺去除。

NMPA审评视角下，头孢哌酮属于已上市仿制药一致性评价和新申报原料药的重点品种，最受关注的是手性杂质F和起始原料残留杂质D/E。手性杂质F为7位差向异构体，与主成分结构仅差一个手性中心，活性低且可能存在潜在毒性，NMPA要求必须严格控制其含量，本次EP标准中单杂限度为1.5%，符合ICH Q3A对原料药指定杂质的控制要求，国内申报时需注意方法学验证中需证明主成分与杂质F的分离度符合要求，若企业采用不同合成路线，差向异构体含量更高时需重新评估限度合理性；其次，起始原料杂质D和E作为工艺引入杂质，NMPA要求必须提供起始原料的质量标准，且在终产品中严格控制残留量。EMA未对该品种提出更严苛的额外要求，整体控制口径与NMPA一致。所有指定杂质均为工艺杂质，未发现明显聚合物杂质（推断）。

有EP官方CRS的杂质可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选；本次EP专论中未对任何指定杂质提供官方CRS，因此所有杂质对照品均需企业自行解决来源，杂质对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性，是注册申报中容易发补的环节；对于可检出非指定杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过鉴定阈值，需按ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。如需获取Cefoperazone EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Cefoperazone EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景，能够帮助药企加快注册申报进程，降低发补风险。