依那普利（Enalapril）的EP全套杂质有哪些？

依那普利马来酸盐EP 11.0专论共收载9个可检出杂质，其中Specified指定杂质4个，Other detectable其他可检出杂质5个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），215nm波长检测，排除马来酸峰后定量。

---

杂质A

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity A
• 化学名：(2S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenyl-propyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS：1356932-13-2
• SMILES：[H]C@(NC@@(C)C(=O)N1CCC[C@@]1([H])C(=O)O)C(=O)OCC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-133418

---

杂质B

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity B
• 化学名：(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-amino]propanoic acid
• CAS：82717-96-2
• SMILES：[H]C@@(NC@@(CCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13345

---

杂质C

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity C
• 化学名：(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]-amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS：84680-54-6
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)O)CCCN1C(=O)C@(C)NC@@(CCC1=CC=CC=C1)C(=O)O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-133411

---

杂质D

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity D
• 化学名：ethyl (2S)-2-[(3S,8aS)-3-methyl-1,4-dioxohexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl]-4-phenylbutanoate
• CAS：115729-52-7
• SMILES：[H][C@]1(C)C(=O)N2CCC[C@@]2([H])C(=O)N1C@@(CCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13344

---

杂质E

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity E
• 化学名：(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-3-phenyl-1-[(2-phenylethoxy)- carbonyl]propyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2- carboxylic acid
• CAS：2775292-20-9
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)O)CCCN1C(=O)C@(C)NC@@(CCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-133414

---

杂质F

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity F
• 化学名：(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(butoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS：76391-34-9(Free Base)
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)O)CCCN1C(=O)C@(C)NC@@(CCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCCCC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-133432

---

杂质G

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity G
• 化学名：(2S)-2-[[(1S)-3-cyclohexyl-1-(ethoxycarbonyl)propyl]-amino]propanoic acid
• CAS：460720-14-3
• SMILES：[H]C@@(NC@@(CCC1CCCCC1)C(=O)OCC)C(=O)O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13342

---

杂质H

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity H
• 化学名：(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-3-cyclohexyl-1-(ethoxycarbonyl)- propyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)O)CCCN1C(=O)C@(C)NC@@(CCC1CCCCC1)C(=O)OCC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13341

---

杂质I

• 官方名称：Enalapril Maleate EP Impurity I
• 化学名：1H-imidazole
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

---

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Enalapril专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 1.0 per cent

依那普利多个杂质与主成分结构高度相似，分离难度较大：手性杂质A仅与主成分相差一个手性中心构型，相对保留时间仅为主成分的1.1倍；杂质G和H为环己基取代副产物，相对保留时间仅相差0.1，对色谱分离度要求极高。EP方法采用苯乙烯-二乙烯苯共聚色谱柱，70℃柱温梯度洗脱，仍要求杂质A与主成分的峰谷比不低于10，两个杂质的信噪比均不低于40，提示该体系对系统适用性要求严苛，低含量杂质G需采用大进样量的特定供试品溶液检测，对色谱柱载样量也提出更高要求（推断）。

从NMPA仿制药审评视角，依那普利属于一致性评价品种，杂质控制需符合ICH Q3A要求，其中手性杂质A是核心核查重点，手性异构体可能存在药理活性差异，NMPA要求必须严格控制在EP规定的0.5%限度以内，不得随意放宽；EMA同样执行该限度要求。对于杂质H，EP要求采用校正因子2校正峰面积，审评中会重点核查校正因子的准确性，建议企业同时采用外标法验证定量结果的可靠性。杂质G和H多来源于合成原料中的环己基取代杂质，需要企业从工艺源头把控原料纯度，减少终产物中杂质残留（推断）。

有EP官方CRS的杂质A、C、G、H可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品来源；无EP官方CRS的B、D、E、F、I，EP未提供官方对照品，企业需自行解决来源，杂质纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。Other detectable可检出杂质无需强制鉴定，但若实际检出高于报告阈值，需按ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Enalapril EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Enalapril EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。