氮卓斯汀（Azelastine）的EP全套杂质有哪些？

本次信息基于欧洲药典EP 11.0版Azelastine Hydrochloride专论，专论共收载5个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）1个，采用**反相离子对高效液相色谱法（HPLC）**进行有关物质检测。

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杂质A

• 官方名称：Azelastine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：benzohydrazide
• CAS：613-94-5
• SMILES：NNC(=O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-139632

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杂质B

• 官方名称：Azelastine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：N′-[(4RS)-1-methylhexahydro-1H-azepin-4-yl]-benzohydrazide
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(NNC(=O)C2=CC=CC=C2)CCCN(C)CC1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Azelastine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：2-[2-(4-chlorophenyl)acetyl]benzoic acid
• CAS：53242-76-5
• SMILES：O=C(O)C1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-139633

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杂质D

• 官方名称：Azelastine Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：4-[(4-chlorophenyl)methyl]phthalazin-1(2H)-one
• CAS：53242-88-9
• SMILES：O=C1NN=C(CC2=CC=C(Cl)C=C2)C2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13964

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杂质E

• 官方名称：Azelastine Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：(3E)-3-[(4-chlorophenyl)methylidene]-2-benzofuran-1(3H)-one
• CAS：94801-28-2
• SMILES：O=C1O/C(=C/C2=CC=C(Cl)C=C2)C2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1487417

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Azelastine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.2 per cent

从EP给定的液相方法来看，本次有关物质检测的核心难点在于杂质与主峰、相邻杂质之间的分离度控制。其中杂质E相对保留时间约为0.8，与主峰氮卓斯汀的保留时间接近，EP明确要求两者分离度不低于2.0，对色谱柱柱效和流动相比例精度要求较高；另外杂质C和杂质D之间要求分离度不低于1.5，两个极性相近的结构类似杂质也增加了分离难度。EP采用氰基键合硅胶柱，结合离子对试剂辛烷磺酸钠改善保留行为，调整流动相pH至3.0-3.1抑制弱酸杂质电离，兼顾了极性杂质和弱极性杂质的保留与分离。极性最大的杂质A相对保留仅约0.2，需要保证足够的检测灵敏度，EP要求对照溶液主峰信噪比不低于90，符合ICH Q3A对杂质定量检测的灵敏度要求（推断）。

从NMPA审评视角来看，氮卓斯汀国内注册申报过程中，需要重点关注EP指定的4个杂质的溯源与控制。所有指定杂质均需要有合法来源的杂质对照品用于方法学验证，对于EP未提供CRS的杂质A和杂质C，企业需自行制备或委托第三方提供，并完成结构确证和纯度标定，这是NMPA审评关注的核心要点。按照NMPA对于化药杂质研究的一般要求，含量高于报告阈值（0.05%）的杂质都需要进行结构确证和安全性评估，即使是归类为其他可检出杂质的杂质D，若实际生产中检出量超过0.10%，也需要按照ICH Q3A要求进行进一步评估。EMA对于杂质对照品的溯源性要求与NMPA基本一致，仅要求所有申报数据必须可追溯至经标定的对照品，若采用企业工作对照品，必须明确完整溯源链（推断）。工艺控制方面，四个指定杂质均来自合成过程中的中间体残留和副反应，建议企业在最终精制步骤针对极性差异大的杂质制定针对性的去除策略，保证总杂质符合0.2%的限度要求（推断）。

杂质对照品的合规来源直接关系到方法学验证结果的有效性。对于EP明确标注有CRS的杂质B、杂质D、杂质E，可通过EDQM官方渠道获取标准对照品，是注册申报方法学验证的首选。对于EP未标注CRS的杂质A和杂质C，EP未提供官方对照品，需要企业自行解决来源，杂质的纯度、结构确证和溯源性直接影响方法学验证能否通过审评。归类为其他可检出杂质的杂质D，无需强制进行结构鉴定，但若在实际产品中检出超过报告阈值，需要按照ICH Q3A的要求评估是否需要开展结构确证和安全性评估。如需获取Azelastine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从杂质对照品的合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Azelastine EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整的COA及溯源证书，完全满足EMA/NMPA/ICH各场景的注册申报要求。