孟鲁司特（Montelukast）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典EP 11.0版本收载孟鲁司特钠专论，共记录9个可检出杂质，其中指定控制（Specified）杂质7个，其他可检出（Other detectable）杂质2个，采用手性HPLC法检测对映异构体杂质A，反相梯度HPLC法检测其余有关物质。

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杂质A

• 官方名称：Montelukast EP Impurity A
• 化学名：[1-[[[(1S)-1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]-phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]- sulfanyl]methyl]cyclopropyl]acetic acid
• CAS：220927-27-5
• SMILES：[H]C@@(SCC1(CC(=O)O)CC1)C1=CC=CC(/C=C/C2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-103125

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杂质B

• 官方名称：Montelukast EP Impurity B
• 化学名：[1-[[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]-phenyl]-3-[2-(1-methylethenyl)phenyl]propyl]sulfanyl]- methyl]cyclopropyl]acetic acid
• CAS：918972-54-0
• SMILES：[H]C@(SCC1(CC(=O)O)CC1)C1=CC=CC(/C=C/C2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-103113

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杂质C

• 官方名称：Montelukast EP Impurity C
• 化学名：[1-[[[1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]-phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]- sulfinyl]methyl]cyclopropyl]acetic acid
• CAS：909849-96-3
• SMILES：CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CCC(C1=CC=CC(/C=C/C2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)=C1)S(=O)CC1(CC(=O)O)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10313

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杂质D

• 官方名称：Montelukast EP Impurity D
• 化学名：1-[[[(1R)-1-[3-[(1R)-1-[[[1-(carboxymethyl)cyclopropyl]-methyl]sulfanyl]-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]- 3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]sulfanyl]- methyl]cyclopropyl]acetic acid
• CAS：1187586-61-3
• SMILES：[H]C@(SCC1(CC(=O)O)CC1)C1=CC=CC(C@@(CC2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)SCC2(CC(=O)O)CC2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-103114

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杂质E

• 官方名称：Montelukast EP Impurity E
• 化学名：1-[[[(1R)-1-[3-[(1S)-1-[[[1-(carboxymethyl)cyclopropyl]- methyl]sulfanyl]-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]- 3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]sulfanyl]- methyl]cyclopropyl]acetic acid
• CAS：1187586-58-8
• SMILES：[H]C@(SCC1(CC(=O)O)CC1)C1=CC=CC(C@(CC2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)SCC2(CC(=O)O)CC2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-103115

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杂质F

• 官方名称：Montelukast EP Impurity F
• 化学名：[1-[[[(1R)-3-(2-acetylphenyl)-1-[3-[(E)-2-(7-chloro-quinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]propyl]sulfanyl]methyl]- cyclopropyl]acetic acid
• CAS：937275-23-5
• SMILES：[H]C@(SCC1(CC(=O)O)CC1)C1=CC=CC(/C=C/C2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10316

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杂质G

• 官方名称：Montelukast EP Impurity G
• 化学名：[1-[[[(1R)-1-[3-[(Z)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]-phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]- sulfanyl]methyl]cyclopropyl]acetic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(SCC1(CC(=O)O)CC1)C1=CC=CC(/C=C\C2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：Montelukast EP Impurity H
• 化学名：[1-[[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]-phenyl]-3-[2-(methoxycarbonyl)phenyl]propyl]sulfanyl]- methyl]cyclopropyl]acetic acid
• CAS：906107-37-7
• SMILES：[H]C@(SCC1(CC(=O)O)CC1)C1=CC=CC(/C=C/C2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-103133

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杂质I

• 官方名称：Montelukast EP Impurity I
• 化学名：(2RS)-[1-[[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)- ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]- propyl]sulfanyl]methyl]cyclopropyl](hydroxy)acetic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(SCC1(C@@(O)C(=O)O)CC1)C1=CC=CC(/C=C/C2=CC=C3C=CC(Cl)=CC3=N2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Montelukast专论原文 Disregard limit： 主峰面积相当于0.05% Total impurities limit： 最大0.6%

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孟鲁司特杂质主要来源于合成过程的副反应，核心产生节点集中在三个关键步骤：一是手性中心构建时的不对称诱导不彻底，生成S构型对映体杂质A，这是EP中单独控制的手性工艺杂质；二是中间体侧链叔羟基发生脱水副反应，生成不饱和双键杂质B，专利文献显示该杂质是合成过程中含量最高的工艺杂质，需通过特殊pH萃取去除；三是硫醚键在合成过程中易被氧化生成亚砜杂质C，此外反式双键在光照下易异构生成顺式杂质G，EP专论中明确要求通过光照原位定位该杂质。结合EP指定杂质的结构来看，工艺控制的关键控制点为手性中间体的拆分纯化、氧化反应的终点控制，以及生产过程的全程避光。

从NMPA审评视角来看，孟鲁司特仿制药申报和一致性评价中，手性杂质A和光降解杂质G是核心核查重点。孟鲁司特作为单一对映体药物，NMPA要求必须对手性杂质单独控制，EP规定杂质A限度为0.2%，国内申报中需要重点验证方法对杂质A与主峰的分离度，同时证明生产工艺能稳定将该杂质控制在限度范围内；对于光降解杂质G，NMPA要求强制降解试验必须考察光降解路径，明确该杂质在成品储存过程的增长情况，EMA则额外要求提供该降解杂质的安全性评估数据，要求比国内更严格。方法学上建议严格遵循EP的色谱条件，采用AGP手性色谱柱保证杂质A的分离，梯度洗脱程序满足杂质G与主峰不低于2.5的分离度要求；工艺上建议在手性合成步骤后增加一步精制控制杂质A，全程避光操作减少杂质G的生成（推断）。

有EP混标CRS的杂质可通过EDQM获取，是方法学验证的首选来源；EP未提供单独杂质CRS的杂质，企业需自行解决来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性；对于H、I两个其他可检出杂质，EP无需强制鉴定，但若实际生产中检出水平超过ICH Q3A规定的鉴定阈值，需要完成结构确证和风险评估。如需获取Montelukast EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Montelukast EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。