昂丹司琼（Ondansetron）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版昂丹司琼盐酸二水合物专论中共收载8个杂质，其中指定控制杂质（Specified impurities）7个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）1个，采用薄层色谱法（TLC）单独控制杂质B，采用高效液相色谱法（HPLC）控制其余所有相关物质。

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杂质A

• 官方名称：Ondansetron Hydrochloride Dihydrate EP Impurity A
• 化学名：(3RS)-3-[(dimethylamino)methyl]-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CN(C)C)CCC2=C(C1=O)C1=CC=CC=C1N2C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Ondansetron Hydrochloride Dihydrate EP Impurity B
• 化学名：6,6′-methylenebis[(3RS)-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4- one]
• CAS：1076198-52-1
• SMILES：CC1=NC=CN1CC1CCC2=C(C1=O)C1=CC(CC3=CC=C4C(=C3)C3=C(CCC(CN5C=CN=C5C)C3=O)N4C)=CC=C1N2C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13942

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杂质C

• 官方名称：Ondansetron Hydrochloride Dihydrate EP Impurity C
• 化学名：9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CN(C)C)CCC2=C(C1=O)C1=CC=CC=C1N2C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Ondansetron Hydrochloride Dihydrate EP Impurity D
• 化学名：9-methyl-3-methylidene-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one
• CAS：99614-64-9
• SMILES：C=C1CCC2=C(C1=O)C1=CC=CC=C1N2C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13944

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杂质E

• 官方名称：Ondansetron Hydrochloride Dihydrate EP Impurity E
• 化学名：1H-imidazole
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Ondansetron Hydrochloride Dihydrate EP Impurity F
• 化学名：2-methyl-1H-imidazole
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Ondansetron Hydrochloride Dihydrate EP Impurity G
• 化学名：(3RS)-3-[(1H-imidazol-1-yl)methyl]-9-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one (C-desmethylondansetron)
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CN2C=CN=C2)CCC2=C(C1=O)C1=CC=CC=C1N2C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：Ondansetron Hydrochloride Dihydrate EP Impurity H
• 化学名：(3RS)-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one (N-desmethylondansetron)
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CN2C=CN=C2C)CCC2=C(C1=O)C1=CC=CC=C1N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Ondansetron专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.4 per cent

昂丹司琼的核心骨架为咔唑酮结构，杂质主要产生于咪唑侧链烷基化缩合和N-甲基化两个关键合成步骤。杂质B是典型的二聚体副产物，由两分子咔唑酮中间体在酸性缩合条件下通过亚甲基桥联偶联生成；去甲基杂质A、G、H则由原料引入的去甲基取代中间体，或甲基化反应不完全残留引入；小分子杂质E（咪唑）、F（2-甲基咪唑）为烷基化步骤未反应完全的残留原料。EP专论将所有工艺相关副产物和原料杂质均纳入指定杂质控制，对应关键控制点为缩合反应温度、物料配比以及甲基化反应转化率，企业需在工艺开发中重点控制该两步反应的副反应发生。

从NMPA注册审评视角，昂丹司琼属于已上市仿制药一致性评价品种，杂质研究需严格符合ICH Q3A对原料药杂质控制的要求，重点核查项目包括两个方面：一是共洗脱杂质的定量准确性，EP专论中明确杂质E与F、杂质A与G存在共洗脱风险，审评中会要求申请人提供完整的分离度验证数据，必要时需采用LC-MS辅助定位定量，EMA监管要求与EP一致，均认可共洗脱杂质合并定量的方式，仅要求合并结果不超过规定限度；二是二聚体杂质B的控制，该杂质采用TLC单独控制限度为0.4%，审评中会要求申请人结合自身工艺实际杂质产出水平，验证方法的检出限和定量限（推断）。对于其他可检出杂质H，NMPA遵循ICH Q3A要求，无需强制鉴定，但实际生产中若检出超过0.05%忽略限，需补充开展结构确证和安全性评估。

有EP官方CRS的杂质（A、D、E、F、G）可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品；EP未提供单独CRS的杂质（B、C、H），企业需自行解决对照品来源，其纯度和溯源性直接影响方法学验证的结果有效性；对于其他可检出杂质H，无需强制鉴定，但若实际检出超过忽略限，需按ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Ondansetron EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Ondansetron EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景。