阿立哌唑（Aripiprazole）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版阿立哌唑专论中共收载可检测杂质7个，全部归为Other detectable impurities，无需强制鉴定，符合《Substances for pharmaceutical use》通用杂质接受标准即可。有关物质检测采用反相高效液相色谱（HPLC）梯度洗脱法，254nm紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：Aripiprazole EP Impurity A
• 化学名：7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
• CAS：22246-18-0
• SMILES：O=C1CCC2=CC=C(O)C=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11315

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杂质B

• 官方名称：Aripiprazole EP Impurity B
• 化学名：1-(2,3-dichlorophenyl)piperazine
• CAS：864512-47-0
• SMILES：ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1510704

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杂质C

• 官方名称：Aripiprazole EP Impurity C
• 化学名：7-[4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
• CAS：203395-81-7
• SMILES：O=C1CCC2=CC=C(OCCCCN3CCN(C4=CC=CC=C4Cl)CC3)C=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10089

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杂质D

• 官方名称：Aripiprazole EP Impurity D
• 化学名：7-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
• CAS：203395-82-8
• SMILES：O=C1CCC2=CC=C(OCCCCN3CCN(C4=CC=CC(Cl)=C4)CC3)C=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-100810

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杂质E

• 官方名称：Aripiprazole EP Impurity E
• 化学名：7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-quinolin-2(1H)-one
• CAS：129722-25-4
• SMILES：O=C1C=CC2=CC=C(OCCCCN3CCN(C4=CC=CC(Cl)=C4Cl)CC3)C=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-100825

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杂质F

• 官方名称：Aripiprazole EP Impurity F
• 化学名：7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-oxidopiperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
• CAS：129722-12-9
• SMILES：O=C1CCC2=CC=C(OCCCCN3CCN(C4=CC=CC(Cl)=C4Cl)CC3)C=C2N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-1008

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杂质G

• 官方名称：Aripiprazole EP Impurity G
• 化学名：7,7′-[ethane-1,1-diylbis[(2,3-dichlorobenzene-4,1-diyl)piperazine-4,1-diylbutane-4,1-diyloxy]]bis[3,4- dihydroquinolin-2(1H)-one]
• CAS：1797986-18-5
• SMILES：CC(C1=CC=C(N2CCN(CCCCOC3=CC=C4CCC(=O)NC4=C3)CC2)C(Cl)=C1Cl)C1=CC=C(N2CCN(CCCCOC3=CC=C4CCC(=O)NC4=C3)CC2)C(Cl)=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-100811

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Aripiprazole专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.2 per cent

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阿立哌唑的合成核心是7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-one（杂质A）与含侧链的哌嗪衍生物发生亲核取代反应生成醚键。杂质产生的关键节点主要有三个：起始原料残留，原料取代不完全产生单氯副产物杂质C、D；中间体氧化产生氮氧化物杂质F；过量双官能团原料偶联产生二聚体杂质G；脱氢副反应产生不饱和喹啉环的杂质E。结合EP专论要求，起始原料残留（杂质A、B）、副反应产生的结构类似杂质（C、D、F、G）均需通过工艺中间体控制，终产品按通用限度放行，其中杂质F作为EP唯一指定对照品的杂质，是方法学验证的关键控制点。

从NMPA审评视角，阿立哌唑仿制药注册申报中，需重点核查实际生产中检出杂质是否超出EP规定的报告阈值和总杂质限度。对于含量超过0.05%的非特定杂质，需按ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估，这一点NMPA与EMA要求一致。其中二聚体杂质G分子量较大，若含量超过0.1%，可能存在潜在致敏风险（推断），需要额外关注。EP专论仅要求系统适用性满足主成分与杂质F分离度不低于2.0，企业在方法学转移时需重点验证梯度洗脱程序的重现性，避免因保留时间偏移导致杂质F共洗脱，影响结果准确性。对于起始原料引入的杂质A、B，建议在原料药工艺中设置中间体质控步骤，降低终产品杂质负荷，减少终产品纯化压力。

对于有EP官方CRS的杂质F，可直接通过EDQM获取对照品，是方法学验证的首选。其余6个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行制备或从合格供应商获取，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于EP归为Other detectable的7个杂质，无需强制提前鉴定结构，但如果实际生产过程中检出超过报告阈值的杂质，仍需按ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Aripiprazole EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供阿立哌唑（Aripiprazole）EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报，满足不同场景的研发和申报需求。