赖氨酸（Lysine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载了赖氨酸的两种盐型：乙酸赖氨酸（Lysine Acetate）和盐酸赖氨酸（Lysine Hydrochloride），共收录9个杂质，其中乙酸赖氨酸包含6个指定杂质（Specified impurities），盐酸赖氨酸包含3个其他可检测杂质（Other detectable impurities）；杂质检测分别采用薄层色谱（TLC）法和氨基酸分析法。

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杂质A

• 官方名称：Lysine Acetate EP Impurity A
• 化学名：(2S)-2-aminobutanedioic acid (aspartic acid)
• CAS：25608-40-6
• SMILES：[H]C@(CC(=O)O)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1889598

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杂质B

• 官方名称：Lysine Acetate EP Impurity B
• 化学名：(2S)-2-aminopentanedioic acid (glutamic acid)
• CAS：53459-38-4
• SMILES：[H]C@(CCC(=O)O)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1829520

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杂质C

• 官方名称：Lysine Acetate EP Impurity C
• 化学名：(S)-2-aminopropanoic acid (alanine)
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Lysine Acetate EP Impurity D
• 化学名：(S)-2-amino-3-methylbutanoic acid (valine)
• CAS：72-18-4
• SMILES：[H]C@@(C(=O)O)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCFD200632

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杂质E

• 官方名称：Lysine Acetate EP Impurity E
• 化学名：(2S)-2,5-diaminopentanoic acid (ornithine)
• CAS：3184-13-2
• SMILES：[H]C@(CCCN)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-221115

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杂质F

• 官方名称：Lysine Acetate EP Impurity F
• 化学名：(S)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (arginine)
• CAS：74-79-3
• SMILES：[H]C@(CCCNC(=N)N)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CIM-100351

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杂质G

• 官方名称：Lysine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：(2S)-2-amino-4-methylpentanoic acid (leucine)
• CAS：61-90-5
• SMILES：[H]C@(CC(C)C)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CIM-104995

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杂质H

• 官方名称：Lysine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：(2S)-2-amino-3-phenylpropanoic acid (phenylalanine)
• CAS：17585-69-2
• SMILES：[H]C@(CC1=CC=CC=C1)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1381032

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杂质I

• 官方名称：Lysine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid (threonine)
• CAS：82650-07-5
• SMILES：[H]C@(O)C@(N)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1830034

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Lysine专论原文 Disregard limit： 0.05% Total impurities limit： 最大1.0%

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赖氨酸工业生产以微生物发酵法为主，专利文献显示，发酵过程中菌株代谢会伴随产生多种结构相近的氨基酸副产物，EP收录的9个杂质全部为天然氨基酸，均是发酵过程的直接副产物，后续提纯步骤是控制杂质含量的关键控制点（CCP）。由于所有杂质与主成分赖氨酸结构高度相似，均为极性α-氨基酸，普通反相色谱难以实现有效分离，对质量控制提出了较高要求。

NMPA审评视角下，发酵来源的氨基酸类原料药注册申报，重点核查杂质谱的完整性和方法学的适用性，因为杂质均为结构类似的氨基酸，极性接近，容易出现分离度不足导致的定量不准确问题，要求按照ICH Q3A对每个指定杂质进行方法学验证。EMA要求与NMPA基本一致，对单个杂质限度控制更严格，盐酸赖氨酸中单个杂质限度要求不超过0.2%。方法学上推荐采用专用氨基酸分析仪，或亲水相互作用色谱（HILIC）结合柱后衍生检测，可提升分离度和定量准确性（推断）。

有EP官方CRS的仅为赖氨酸主成分，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选；本次EP列出的所有杂质均未提供官方CRS，企业需自行解决杂质对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的合规性；对于3个其他可检测杂质，无需强制鉴定结构，但若实际生产中检出高于报告阈值的该类杂质，仍需按ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。如需获取赖氨酸EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供赖氨酸EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA、ICH框架下的注册申报需求。