左旋多巴（Levodopa）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版Levodopa专论，共控制4个指定杂质（Specified impurities），未列出其他需强制控制的可检出杂质，有关物质采用反相梯度HPLC检测，手性杂质采用配体交换手性HPLC单独控制。

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杂质A

• 官方名称：Levodopa EP Impurity A
• 化学名：(2S)-2-amino-3-(2,4,5-trihydroxyphenyl)propanoic acid
• CAS：27244-64-0
• SMILES：[H]C@(CC1=CC(O)=C(O)C=C1O)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16761

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杂质B

• 官方名称：Levodopa EP Impurity B
• 化学名：(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid(tyrosine)
• CAS：60-18-4
• SMILES：[H]C@(CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-167610

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杂质C

• 官方名称：Levodopa EP Impurity C
• 化学名：(2RS)-2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoicacid
• CAS：15402-76-3
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(O)C(OC)=C1)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-167621

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杂质D

• 官方名称：Levodopa EP Impurity D
• 化学名：(2R)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid(D-dopa)
• CAS：5796-17-8
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(O)C(O)=C1)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16763

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Levodopa专论原文 Disregard limit： 0.3倍对照溶液(a)主峰面积（0.03 per cent） Total impurities limit： 不超过10倍对照溶液(a)主峰面积（1.0 per cent）

Levodopa极性较强，在常规C18色谱柱上保留能力弱，EP专论选用二异丁基十八烷基硅烷硅胶作为固定相，有效增强了极性主峰和杂质的保留。四个指定杂质中，杂质B酪氨酸与主峰结构仅相差一个酚羟基，结构相似度极高，EP要求两者分离度不低于10，对色谱柱柱效、流动相pH均匀性控制要求较高。手性杂质D为对映异构体，EP采用配体交换手性流动相法在普通C18柱实现分离，该方法无需专门的手性固定相，成本更低，但流动相配制要求现配现用，pH必须精准控制在4.0，否则会影响铜离子与氨基酸衍生物的络合效果，直接导致分离失败（推断）。

从NMPA审评视角来看，Levodopa仿制药申报及一致性评价中，杂质研究有两个核心核查点：一是手性杂质D（D-dopa）的控制，NMPA明确要求手性原料药必须对对映异构体杂质进行单独控制，EP专论已明确方法和0.5%的限度，申报时可直接引用方法，但需针对实际使用的色谱柱完成方法学耐用性验证；二是指定杂质的校正因子，EP专论明确杂质B含量计算需乘以校正因子2.2，不少企业申报时容易遗漏该要求，导致杂质含量计算结果偏低，不符合审评要求。EMA同样要求所有指定杂质必须采用杂质对照品定位并定量，与NMPA审评口径一致（推断）。企业需结合自身合成工艺，明确每个指定杂质的产生来源，论证现有工艺对杂质的清除能力，保证成品杂质符合EP限度要求。

EP官方未提供Levodopa这四个指定杂质的官方CRS，企业需自行解决杂质对照品来源问题，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性，需选择具备资质的供应商获取。对于可检出但未指定的杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出超出报告阈值的未知杂质，需按照ICH Q3A要求开展结构确证和安全性评估。如需获取Levodopa EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Levodopa EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，可满足仿制药申报、一致性评价的全流程杂质研究需求。