丁卡因（Tetracaine）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典（EP）11.0版本的Tetracaine专论，共收载指定杂质（Specified impurities）3个，无其他需强制控制的可检出杂质，有关物质采用反相高效液相色谱（HPLC）梯度洗脱法检测，紫外检测器300nm波长下定量分析。

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杂质A

• 官方名称：Tetracaine EP Impurity A
• 化学名：4-aminobenzoic acid
• CAS：150-13-0
• SMILES：NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-19231

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杂质B

• 官方名称：Tetracaine EP Impurity B
• 化学名：4-(butylamino)benzoic acid
• CAS：4740-24-3
• SMILES：CCCCNC1=CC=C(C(=O)O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-19232

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杂质C

• 官方名称：Tetracaine EP Impurity C
• 化学名：methyl 4-(butylamino)benzoate
• CAS：71839-12-8
• SMILES：CCCCNC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-19233

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Tetracaine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.3 per cent

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Tetracaine的核心结构为对丁氨基苯甲酸二甲氨基乙醇酯，工业合成一般以对氨基苯甲酸为起始原料，经丁基烷基化得到对丁氨基苯甲酸，再与二甲氨基乙醇发生酯化缩合得到目标产物。杂质A（对氨基苯甲酸）主要来自起始原料残留，也可在储存过程中由酯键水解产生；杂质B（对丁氨基苯甲酸）是烷基化不完全产物，同样可由成品水解生成；杂质C（对丁氨基苯甲酸甲酯）为酯交换副反应产物，多由溶剂中残留甲醇与羧酸中间体反应生成。三个指定杂质分别对应烷基化转化率控制、酯化反应无水条件控制两个关键工艺控制点。

从NMPA审评视角来看，Tetracaine作为常用局部麻醉原料药，国内注册申报需按照ICH Q3A要求对三个已知杂质分别进行定性定量研究。三个杂质中，杂质B既是工艺杂质也是主要降解产物，是审评核查的核心重点：一方面工艺需控制酯化反应转化率，减少B残留；另一方面稳定性考察需重点跟踪B杂质的增长趋势，评估有效期内杂质水平是否符合限度要求。NMPA要求所有超过鉴定阈值的已知杂质必须使用杂质对照品定位定量，EMA与该口径一致，仅要求额外提供杂质的来源分析报告。方法学上建议采用EP给定的C18色谱柱梯度方法，可保证主峰与杂质B的分离度不低于5.0的系统适用性要求，无需额外调整。（推断）

有EP官方CRS的杂质可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品，本次EP专论中Tetracaine的三个指定杂质均未提供单独的EP官方CRS，仅在系统适用性混合物中包含，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于未指定的其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过报告阈值，需按照ICH Q3A评估是否需要开展结构确证。如需获取Tetracaine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Tetracaine EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034双认证（CNAS + ANAB）要求，每批次附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。