二丙酸倍氯米松（Beclometasone Dipropionate）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载二丙酸倍氯米松相关两个专论，分别为Beclometasone Dipropionate和Beclometasone Dipropionate Monohydrate。其中Beclometasone Dipropionate共收载杂质20个，指定杂质（Specified）8个，其他可检出杂质（Other detectable）12个；Beclometasone Dipropionate Monohydrate共收载杂质20个，指定杂质（Specified）4个，其他可检出杂质（Other detectable）16个。有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），254nm紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity A
• 化学名：9-chloro-11β,17-dihydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl propanoate
• CAS：69224-79-9
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14741

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杂质B

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity B
• 化学名：21-(acetyloxy)-9-chloro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-yl propanoate
• CAS：5534-08-7
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(C)=O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14742

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杂质C

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity C
• 化学名：9-chloro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxo-17-(propanoyloxy)-pregna-1,4-dien-21-yl butanoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14743

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杂质D

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity D
• 化学名：9-bromo-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-17,21-diyl dipropanoate
• CAS：52092-14-5
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Br)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14744

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杂质E

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity E
• 化学名：6α,9-dichloro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-17,21-diyl dipropanoate
• CAS：887130-68-9
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CC@(Cl)C2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14745

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杂质F

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity F
• 化学名：6α-bromo-9-chloro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20- dioxopregna-1,4-diene-17,21-diyl dipropanoate
• CAS：887130-69-0
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CC@(Br)C2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14746

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杂质H

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity H
• 化学名：9-chloro-11β,21-dihydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-yl propanoate
• CAS：5534-18-9
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14748

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杂质I

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity I
• 化学名：16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4,9(11)-triene-17,21-diyldipropanoate
• CAS：52092-12-3
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC=C1[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@]12[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14749

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杂质J

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity J
• 化学名：9,11β-epoxy-16β-methyl-3,20-dioxo-9β-pregna-1,4-diene-17,21-diyl dipropanoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@]1([H])O[C@]13[C@@]2([H])CCC1=CC(=O)C=C[C@@]13C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质L

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity L
• 化学名：9-chloro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregn-4-ene-17,21-diyl dipropanoate
• CAS：114371-33-4
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)CC[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-147412

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杂质M

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity M
• 化学名：9-chloro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-4,6-diene-17,21-diyl dipropanoate
• CAS：3100114-15-3
• SMILES：[H][C@@]12C=CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1(Cl)C@@(O)C[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC@(C)[C@]1(OC(=O)CC)C(=O)COC(=O)CC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-147413

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杂质N

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity N
• 化学名：2-bromo-9-chloro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-17,21-diyl dipropanoate
• CAS：1204582-47-7
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C(Br)=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-147411

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杂质O

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity O
• 化学名：9,11β-dichloro-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-17,21-diyl dipropanoate
• CAS：14527-61-8
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(Cl)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-147415

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杂质Q

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity Q
• 化学名：16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-17,21-diyldipropanoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC@(C)[C@]1(OC(=O)CC)C(=O)COC(=O)CC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-147417

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杂质R

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity R
• 化学名：9,11β-epoxy-17,21-dihydroxy-16β-methyl-9β-pregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：981-34-0
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@]1([H])O[C@]13[C@@]2([H])CCC1=CC(=O)C=C[C@@]13C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14371

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杂质S

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity S
• 化学名：9-chloro-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-11β,17,21-triyl tripropanoate
• CAS：1709825-83-1
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(OC(=O)CC)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-147419

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杂质U

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity U
• 化学名：9,11β-epoxy-21-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxo-9β-pregna-1,4-dien-17-yl propanoate
• CAS：79578-39-5
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@]1([H])O[C@]13[C@@]2([H])CCC1=CC(=O)C=C[C@@]13C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-147420

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杂质V

• 官方名称：Beclometasone Dipropionate EP Impurity V
• 化学名：9,11β-epoxy-17-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxo-9β-pregna-1,4-dien-21-yl propanoate
• CAS：205105-83-5
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@]1([H])O[C@]13[C@@]2([H])CCC1=CC(=O)C=C[C@@]13C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-147421

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Beclometasone专论原文 Disregard limit： 0.5倍对照溶液（a）主峰面积，对应0.05% Total impurities limit： Beclometasone Dipropionate总杂质≤1.5%；Beclometasone Dipropionate Monohydrate总杂质≤1.0%

Beclometasone dipropionate的指定杂质多为甾体母核结构类似物，仅在取代基位置、卤原子种类、双键位置存在微小差异，色谱分离难度较高。例如杂质D相对于主峰的相对保留仅为1.1，结构上仅将9位氯替换为溴，极性差异极小，EP方法明确要求系统适用性中该杂质与主峰的峰谷比不低于1.5，需严格控制柱温（50℃）和梯度洗脱程序，才能保证有效分离。此外，多个杂质的紫外响应因子与主成分差异较大，EP规定杂质F需要乘以校正因子1.3，无水物中杂质M需要乘以校正因子2.0，若忽略校正因子会导致杂质含量计算偏差，直接影响合规性判断。甾体母核手性中心均为固有构型，未引入额外手性杂质，无需采用手性色谱柱分离，EP选用的球形双功能封端C18柱即可满足分离需求（推断）。

从NMPA注册申报视角，仿制药申报中Beclometasone dipropionate的杂质研究需重点关注两个方面：一是EP指定的杂质是否在自产工艺中实际产生，需按照ICH Q3A要求对每个超过鉴定阈值的杂质进行结构确证，其中限度较高的杂质L（0.6%）、B/F/M（各0.5%）需要重点关注，若自产工艺中这些杂质含量超过EP限度，需优化工艺去除；二是方法学转移时，需重点验证系统适用性要求，尤其是杂质D与主峰的分离度必须满足EP要求，否则会导致杂质定量不准确。EMA与NMPA审评口径基本一致，均要求严格遵循EP专论的杂质控制要求，若采用自研方法需进行充分的方法学比对验证。对于未指定的其他可检出杂质，按照ICH Q3A要求，单个杂质不超过0.10%即可，无需额外鉴定。

对于EP官方标注有CRS的杂质，可直接通过EDQM购买获得官方对照品，是方法学验证的首选。对于EP未提供官方CRS的杂质，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证结果，需按照ICH要求提供结构确证和纯度分析数据。对于其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过鉴定阈值的杂质，仍需按照ICH Q3A要求进行安全性评估和结构确证。如需获取Beclometasone EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Beclometasone EP全套杂质对照品，所有杂质对照品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全满足EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景要求，可为杂质研究和合规申报提供可靠支持。