布比卡因（Bupivacaine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版盐酸布比卡因专论中共列出6个可检出杂质，其中指定控制杂质（Specified impurities）2个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）4个，有关物质检测采用气相色谱法（GC）控制多数杂质，单独采用高效液相色谱法（HPLC）控制毒性杂质F。

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杂质A

• 官方名称：Bupivacaine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：N-(2,6-dimethylphenyl)pyridine-2-carboxamide
• CAS：39627-98-0
• SMILES：CC1=C(NC(=O)C2=CC=CC=N2)C(C)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14821

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杂质B

• 官方名称：Bupivacaine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：(2RS)-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide
• CAS：27262-43-7
• SMILES：[H][C@]1(C(=O)NC2=C(C)C=CC=C2C)CCCCN1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-17539

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杂质C

• 官方名称：Bupivacaine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：1-(2,6-dimethylphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-2H-azepin-2-one
• CAS：1797894-80-4
• SMILES：CC1=C(N2CCCC=CC2=O)C(C)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14823

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杂质D

• 官方名称：Bupivacaine Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：(2RS)-2,6-dichloro-N-(2,6-dimethylphenyl)hexanamide
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CCCCCl)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Bupivacaine Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：6-(butylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)hexanamide
• CAS：—
• SMILES：CCCCNCCCCCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-148236

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杂质F

• 官方名称：Bupivacaine Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：2,6-dimethylaniline
• CAS：87-62-7
• SMILES：CC1=C(N)C(C)=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：LAZO111423-ME

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Bupivacaine专论原文 Disregard limit： 0.05% Total impurities limit： ≤1.0%

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布比卡因合成核心为哌啶环羧酸与2,6-二甲基苯胺的酰化缩合，再经N-丁基化得到目标产物，杂质主要产生于这两步关键反应。未完全丁基化的副反应直接生成杂质B，原料残留引入杂质F（2,6-二甲基苯胺），哌啶环氧化会生成吡啶衍生物杂质A，丁基化过程中哌啶环扩环副反应生成七元内酰胺杂质C，卤代中间体残留副反应生成二氯取代杂质D。核心关键控制点为酰化反应的原料转化率控制，以及N-丁基化步骤的副反应抑制（推断）。

从NMPA审评视角来看，国内布比卡因仿制药注册申报中，杂质F（2,6-二甲基苯胺）是重点核查项目，该杂质属于芳胺类潜在毒性杂质，EP将其限度严格控制在10ppm，符合ICH Q3A对毒性杂质的控制要求。NMPA要求必须开发专属的检测方法，完成完整的方法学验证，明确其残留水平符合限度要求；EMA同样要求毒性杂质必须单独控制，不得纳入总杂质统一计算。针对指定杂质B，建议通过工艺优化控制丁基化反应的转化率，结合后续重结晶步骤即可将其控制在EP规定的0.5%限度以内；对于其他未指定杂质，只要实际检出水平符合EP的0.1%单杂限度要求，无需强制开展结构确证（推断）。

有EP官方CRS的杂质可直接通过EDQM获取，是注册申报方法学验证的首选对照品；无EP官方CRS的杂质，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于EP列出的其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过ICH Q3A规定的鉴定阈值，则需要开展结构确证和安全性评估。如需获取Bupivacaine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Bupivacaine EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。