替米沙坦（Telmisartan）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载的替米沙坦（Telmisartan）专论中共控制10个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）6个；有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），230nm紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity A
• 化学名：4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazole
• CAS：1282554-35-1
• SMILES：CCCC1=NC2=C(C)C=C(C3=NC4=CC=CC=C4N3C)C=C2N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-135958

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杂质B

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity B
• 化学名：4′-[[7-methyl-5-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl][1,1′-biphenyl]-2- carboxylic acid
• CAS：1026353-20-7
• SMILES：CCCC1=NC2=CC(C3=NC4=CC=CC=C4N3C)=CC(C)=C2N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C(=O)O)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13592

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杂质C

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity C
• 化学名：tert-butyl 4′-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl][1,1′- biphenyl]-2-carboxylate
• CAS：144702-26-1
• SMILES：CCCC1=NC2=C(C)C=C(C3=NC4=CC=CC=C4N3C)C=C2N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C(=O)OC(C)(C)C)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13594

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杂质D

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity D
• 化学名：unknown structure
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity E
• 化学名：1-[(2′-carboxy[1,1′-biphenyl]-4-yl)methyl]-4-methyl-2-propyl-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid
• CAS：884330-12-5
• SMILES：CCCC1=NC2=C(C)C=C(C(=O)O)C=C2N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C(=O)O)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13595

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杂质F

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity F
• 化学名：4′-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl][1,1′-biphenyl]-2- carboxamide
• CAS：144702-26-1
• SMILES：CCCC1=NC2=C(C)C=C(C3=NC4=CC=CC=C4N3C)C=C2N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C(=O)OC(C)(C)C)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13594

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杂质G

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity G
• 化学名：4′-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl][1,1′-biphenyl]-2- carbonitrile
• CAS：144702-26-1
• SMILES：CCCC1=NC2=C(C)C=C(C3=NC4=CC=CC=C4N3C)C=C2N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C(=O)OC(C)(C)C)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13594

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杂质H

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity H
• 化学名：tert-butyl 4′-(bromomethyl)[1,1′-biphenyl]-2-carboxylate
• CAS：114772-40-6
• SMILES：CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13598

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杂质I

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity I
• 化学名：methyl 4′-[(1,7′-dimethyl-2′-propyl-1H,3′H-[2,5′-bibenzimidazol]-3′-yl)methyl][1,1′-biphenyl]-2- carboxylate
• CAS：528560-93-2
• SMILES：CCCC1=NC2=C(C)C=C(C3=NC4=CC=CC=C4N3C)C=C2N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C(=O)OC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-135914

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杂质J

• 官方名称：Telmisartan EP Impurity J
• 化学名：4′-[(5-chloro-1,7′-dimethyl-2′-propyl-1H,3′H-[2,5′-bibenzimidazol]-3′-yl)methyl][1,1′-biphenyl]-2-carboxylic acid
• CAS：885045-90-9
• SMILES：CCCC1=NC2=C(C)C=C(C3=NC4=CC(Cl)=CC=C4N3C)C=C2N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C(=O)O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-135919

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Telmisartan专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 1.0 per cent

替米沙坦合成的关键步骤为双苯并咪唑缩合与侧链烷基化反应，羧基保护叔丁酯脱保护过程是杂质产生的核心节点。杂质C为叔丁酯保护未脱除的中间体副产物，杂质A为缩合反应不完全残留的单苯并咪唑原料，杂质B为苯并咪唑环甲基取代位置异构副产物，上述三种均为Specified杂质，属于合成工艺关键控制点；其他可检出杂质多为烷基化反应的原料残留、羧基官能团转化副产物，以及二聚类副产物（推断）。

从NMPA审评视角，替米沙坦仿制药注册申报中，指定杂质的结构确认与控制是核心核查重点，尤其是杂质D，EP未明确其结构，但专论中明确要求控制其限度不超过0.2%，国内注册申报中需提供杂质D的结构确证资料或工艺清除验证数据，否则容易被要求发补。对于Other detectable impurities，NMPA遵循ICH Q3A要求，若生产中实际检出水平超过鉴定阈值，需完成结构确证，EMA要求与ICH要求一致，但更关注二聚类杂质的潜在免疫原性风险（推断）。结合EP专论的检测方法，建议企业在方法学验证中，重点确认杂质B与主峰的分离度，EP要求分离度不低于3.0，该指标是方法放行的核心系统适用性要求；工艺开发中需重点优化脱保护反应条件，降低杂质C的残留水平，避免终端纯化压力过大。

有EP官方CRS的杂质可通过EDQM直接采购，是有关物质方法学验证的首选溯源来源。未提供EP官方CRS的杂质，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度标定与溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于Other detectable impurities，按照ICH Q3A要求无需强制鉴定，但如果实际生产中检出超过0.10%的单杂，需完成结构确证并评估安全性风险。如需获取Telmisartan EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Telmisartan EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整的COA（分析证书）及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景，可为药企的杂质研究与注册申报提供合规可靠的对照品支持。