特比萘芬（Terbinafine）的EP全套杂质有哪些？

本次数据来自欧洲药典EP 11.0盐酸特比萘芬专论，专论中共收载6个可检测杂质，其中指定杂质（Specified impurities）为B、E共2个，其他可检测杂质（Other detectable impurities）为A、C、D、F共4个，有关物质检测采用避光条件下的梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），280nm紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：Terbinafine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：N-methyl-C-(naphthalen-1-yl)methanamine
• CAS：190514-63-7
• SMILES：CNCC1=CC=CC2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1439599

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杂质B

• 官方名称：Terbinafine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：(2Z)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-1-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amine
• CAS：78628-81-6
• SMILES：CN(C/C=C\C#CC(C)(C)C)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1798728

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杂质C

• 官方名称：Terbinafine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：(2E)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-2-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amine
• CAS：877265-30-0
• SMILES：CN(C/C=C/C#CC(C)(C)C)CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-133811

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杂质D

• 官方名称：Terbinafine Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：(2E)-N,6,6-trimethyl-N-[(4-methylnaphthalen-1-yl)methyl]hept-2-en-4-yn-1-amine
• CAS：877265-33-3
• SMILES：CC1=CC=C(CN(C)C/C=C/C#CC(C)(C)C)C2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13384

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杂质E

• 官方名称：Terbinafine Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：(2E,4E)-4-(4,4-dimethylpent-2-yn-1-ylidene)-N,N′-dimethyl-N,N′-bis(naphthalen-1-ylmethyl)pent-2-ene-1,5- diamine
• CAS：934365-23-8
• SMILES：CN(C/C=C/C(=C\C#CC(C)(C)C)CN(C)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13385

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杂质F

• 官方名称：Terbinafine Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：(2Z)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-2-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amine
• CAS：926281-74-5
• SMILES：CN(C/C=C\C#CC(C)(C)C)CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13386

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Terbinafine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： not more than 0.3 per cent

从EP收载的检测方法来看，特比萘芬有关物质控制的核心难点在于顺反异构体杂质B与主峰的分离。杂质B为特比萘芬的顺式异构体，仅双键构型不同，与主峰结构高度相似，相对保留时间仅为主峰的0.9，与主峰紧邻，EP要求两者分离度不低于2.0，对色谱柱性能、流动相比例和梯度程序的精度要求较高（推断）。方法采用pH7.5的三乙胺缓冲体系，结合梯度洗脱程序改善分离效果，实验中需要严格控制流动相pH，pH偏差会明显影响峰形和分离度（推断）。对于方法学开发阶段，建议采用LC-MS辅助定位未知杂质，避免结构相似杂质共流出导致的含量低估（推断）。

从NMPA审评视角来看，盐酸特比萘芬仿制药申报中，杂质研究的重点核查项目为指定杂质B和E的控制。杂质B为工艺产生的顺式异构体，属于结构明确的工艺杂质，NMPA要求必须严格控制在EP规定的0.15%限度以内，仿制药开发中需要结合自身工艺，验证该杂质的去除能力，若合成工艺中双键构建步骤顺式副产物比例偏高，需要优化重结晶工艺去除该杂质（推断）。EMA与NMPA要求基本一致，均接受EP杂质限度。对于二聚体杂质E，EP要求限度为0.05%，且需要采用校正因子0.5计算含量，申报中需要关注校正因子的确认，若企业自行测定校正因子与EP不一致，需要提供充分的方法学验证数据（推断）。对于其他可检测杂质，国内申报遵循ICH Q3A要求，实际生产中若单个杂质超过鉴定阈值，需要进行结构确证，无需提前逐一鉴定。

关于杂质对照品的来源，EP未单独提供各杂质的官方CRS，仅在系统适用性对照品中包含杂质B和E，如需单独的杂质对照品用于方法学验证，可尝试通过EDQM获取混合系统适用性对照品。对于EP未提供官方对照品的其他杂质，企业需自行解决来源，杂质对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于其他可检测杂质，根据EP和ICH Q3A要求，无需强制提前鉴定，但若实际生产中检出超过阈值的杂质，再进行结构确证和安全性评估即可。如需获取Terbinafine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从杂质对照品的合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供Terbinafine EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求。