酮咯酸（Ketorolac）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载酮咯酸氨丁三醇（Ketorolac Trometamol）专论，共列出10个已知杂质，其中Specified（重点控制杂质）共4个，Other detectable（可检出无需强制鉴定杂质）共6个，有关物质采用反相高效液相色谱（HPLC）法检测。

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杂质A

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity A
• 化学名：(1RS)-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-ol
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(O)CCN2C(C(=O)C3=CC=CC=C3)=CC=C21
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity B
• 化学名：5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-one
• CAS：113502-52-6
• SMILES：O=C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-166912

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杂质C

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity C
• 化学名：(1RS)-6-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylicacid
• CAS：66635-93-6
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)O)CCN2C=C(C(=O)C3=CC=CC=C3)C=C21
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-166963

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杂质D

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity D
• 化学名：(1RS)-5-benzoyl-1-methoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：CO[C@]1(C(=O)O)CCN2C(C(=O)C3=CC=CC=C3)=CC=C21
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity E
• 化学名：(1RS)-5-benzoyl-N-[2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)-ethyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxamide
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)NC(CO)(CO)CO)CCN2C(C(=O)C3=CC=CC=C3)=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity F
• 化学名：(1RS)-7-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylicacid
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)O)CCN2C=CC(C(=O)C3=CC=CC=C3)=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity G
• 化学名：methyl (1RS)-5-benzoyl-1-hydroxy2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate
• CAS：—
• SMILES：COC(=O)[C@@]1(O)CCN2C(C(=O)C3=CC=CC=C3)=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity H
• 化学名：methyl (1RS)-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)OC)CCN2C(C(=O)C3=CC=CC=C3)=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity I
• 化学名：phenyl(2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)methanone
• CAS：113502-55-9
• SMILES：O=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C2CCCN21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-166915

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杂质J

• 官方名称：Ketorolac Trometamol EP Impurity J
• 化学名：ethyl (1RS)-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1- carboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)OCC)CCN2C(C(=O)C3=CC=CC=C3)=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Ketorolac专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 1.0 per cent

酮咯酸杂质产生的核心节点集中在苯甲酰化步骤以及后续官能团转化过程。酰化反应过程中，由于母核吡咯里西啶结构多个位点存在反应活性，易发生苯甲酰基定位偏差，生成杂质C（6-苯甲酰基异构体）和杂质F（7-苯甲酰基异构体）两类位置异构副产物；而杂质A是主成分脱羧后羟基化产物，杂质D为主成分羧基发生甲氧基取代生成的副产物，杂质B则是脱羧氧化生成的酮基杂质，均来自合成过程中不完全反应或副反应。EP重点控制的4个指定杂质均对应合成关键控制点，需在工艺开发中优化酰化反应的温度、催化剂体系，减少异构副产物的生成。

从NMPA审评视角，国内注册申报酮咯酸原料药时，需重点核查位置异构杂质（杂质C、F）的控制水平，此类杂质为合成工艺固有副产物，若工艺控制不当容易超出限度。NMPA要求对EP指定的A、B、C、D四个杂质必须严格控制在0.1%的单个杂质限度内，对于其他可检出杂质，若实际检出含量超过0.10%的鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。EMA与NMPA审评口径基本一致，认可EP专论的杂质控制框架，允许未指定杂质遵循通用限度。建议申报时，对指定杂质采用EP CRS完成峰定位确认，工艺上通过分步结晶或制备纯化降低异构杂质含量，保证终产品杂质符合要求（推断）。

有EP官方CRS的杂质，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品来源；EP未提供官方CRS的杂质，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，无需强制进行结构鉴定，但若实际生产中检出超过阈值，需按ICH Q3A评估是否需要进一步研究。如需获取Ketorolac EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Ketorolac EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，保障注册申报的合规性。