甲磺酸伊马替尼（Imatinib）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典EP 11.0甲磺酸伊马替尼专论整理，该品种EP专论共收载7个杂质，其中指定控制杂质（Specified）共6个，分别为A、B、C、D、F、H；其他可检出杂质（Other detectable）共1个为J。杂质检测分别采用LC-MS检测杂质F，HPLC法检测杂质H和其他有关物质，整体均采用液相色谱体系完成控制。

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杂质A

• 官方名称：Imatinib Mesilate EP Impurity A
• 化学名：(2E)-3-(dimethylamino)-1-(pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one
• CAS：123367-26-0
• SMILES：CN(C)/C=C/C(=O)C1=CC=CN=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-106816

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杂质B

• 官方名称：Imatinib Mesilate EP Impurity B
• 化学名：N-(3-carbamimidamido-4-methylphenyl)-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide
• CAS：581076-67-7
• SMILES：CC1=CC=C(NC(=O)C2=CC=C(CN3CCN(C)CC3)C=C2)C=C1NC(=N)N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1860510

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杂质C

• 官方名称：Imatinib Mesilate EP Impurity C
• 化学名：N-[4-methyl-3-[[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]-4-(piperazin-1-ylmethyl)benzamide
• CAS：404844-03-7
• SMILES：CC1=CC=C(NC(=O)C2=CC=C(CN3CCNCC3)C=C2)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC=CN=C2)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1881092

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杂质D

• 官方名称：Imatinib Mesilate EP Impurity D
• 化学名：1-methyl-1,4-bis[4-[[4-methyl-3-[[4-(pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]carbamoyl]benzyl]- piperazin-1-ium
• CAS：1821122-73-9
• SMILES：CC1=CC=C(NC(=O)C2=CC=C(CN3CCN+(CC4=CC=C(C(=O)NC5=CC=C(C)C(NC6=NC=CC(C7=CC=CN=C7)=N6)=C5)C=C4)CC3)C=C2)C=C1NC1=NC=CC(C2=CN=CC=C2)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1418866

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杂质F

• 官方名称：Imatinib Mesilate EP Impurity F
• 化学名：4-methyl-N3-[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]benzene-1,3-diamine
• CAS：152460-10-1
• SMILES：CC1=CC=C(N)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC=CN=C2)=N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-106814

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杂质H

• 官方名称：Imatinib Mesilate EP Impurity H
• 化学名：1-(pyridin-3-yl)ethan-1-one
• CAS：350-03-8
• SMILES：CC(=O)C1=CC=CN=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-106852

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杂质J

• 官方名称：Imatinib Mesilate EP Impurity J
• 化学名：4-[(4-methyl-4-oxidopiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2- yl]amino]phenyl]benzamide
• CAS：571186-91-9
• SMILES：CC1=CC=C(NC(=O)C2=CC=C(CN3CCN+([O-])CC3)C=C2)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC=CN=C2)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10684

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Imatinib专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.8 per cent

伊马替尼杂质控制的核心难点在于结构高度相似杂质的色谱分离，EP专论采用添加辛烷磺酸钠的离子对色谱法实现主成分与多个极性相近杂质的分离。例如杂质J与主成分伊马替尼相对保留时间仅为0.9，两者结构仅相差哌嗪环的氮氧化物修饰，极性差异极小，对色谱柱柱效和流动相梯度设置要求极高，EP方法明确要求杂质J与主成分的峰谷比不低于1.3，对系统适用性设置了严格门槛。此外杂质F需采用LC-MS的SIM模式进行高灵敏度检测，限度仅为20 ppm，对质谱检测器的灵敏度和信噪比控制提出了明确要求。

从NMPA审评视角，甲磺酸伊马替尼国内仿制药申报和一致性评价中，最值得关注的两个杂质控制要点：首先是烷基甲磺酸酯类潜在基因毒性杂质，EP专论明确指出甲磺酸伊马替尼生产过程中，甲磺酸成盐步骤可能产生该类基因毒性杂质，要求结合质量风险管理原则控制起始物料和生产工艺。NMPA当前审评口径要求，该类杂质必须按照ICH Q3A要求完成控制，需要提供工艺清除验证数据或者依据基因毒性杂质指导原则定置合理合格限度，EMA同样要求该类杂质需符合其基因毒性杂质限度指南要求，不得随意豁免。其次，EP指定的小分子杂质F限度仅为20 ppm，方法学验证必须保证足够的检测灵敏度，企业申报时需提供完整的定量限、检测限验证数据，确保方法可准确检出该杂质。对于二聚体杂质D，其产生于缩合步骤的双取代副反应，存在潜在免疫原性风险（推断），NMPA要求严格控制其不超过0.2%的限度，企业需关注工艺对该杂质的去除能力，提供相应的清除验证数据。

对照品来源方面，有EP官方CRS的杂质A、F、H，可通过EDQM官方渠道获取，是注册申报方法学验证的首选；其余指定杂质B、C、D、J，EP未提供官方CRS，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质J，EP无需强制鉴定，但如果实际生产中检出量超过报告阈值，需要按照ICH Q3A要求进行结构确证和风险评估。如需获取Imatinib EP全套杂质对照品，包括EP未提供官方CRS的杂质，欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Imatinib EP全套杂质对照品，所有对照品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH等各类注册申报场景，满足合规性要求。