甲泼尼龙（Methylprednisolone）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载甲泼尼龙（Methylprednisolone）原料药专论，共明确列出12个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）9个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）3个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），紫外检测波长247 nm。

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杂质A

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity A
• 化学名：17,21-dihydroxy-6α-methylpregna-1,4-diene-3,11,20-trione
• CAS：91523-05-6
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC(=O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CC@(C)C2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-191921

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杂质B

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity B
• 化学名：11β,17,21,21-tetrahydroxy-6α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(C)C[C@@]2([H])[C@]3([H])CCC@(C(=O)C(O)O)[C@@]3(C)CC@(O)[C@]2([H])[C@@]2(C)C=CC(=O)C=C12
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity C
• 化学名：11β-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-diene-3,17-dione
• CAS：61919-52-6
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1([H])C@@(O)C[C@]1(C)C(=O)CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-191933

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杂质D

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity D
• 化学名：(17EZ)-11β,20-dihydroxy-6α-methylpregna-1,4,17(20)-triene-3,21-dione
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1([H])C@@(O)C[C@]1(C)/C(=C(/O)C=O)CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-19194

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杂质E

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity E
• 化学名：11β-hydroxy-6α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17β-carboxylic acid
• CAS：229019-44-7
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(=O)O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CC@(C)C2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-191934

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杂质F

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity F
• 化学名：11β,17,21-trihydroxy-6α-methylpregn-4-ene-3,20-dione
• CAS：1625-39-4
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CC@(C)C2=CC(=O)CC[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-191935

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杂质G

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity G
• 化学名：17,21-dihydroxy-6α-methylpregna-1,4,9(11)-triene-3,20-dione
• CAS：93269-35-3
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC=C1[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3C@@(C)C[C@]12[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-191936

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杂质H

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity H
• 化学名：11β,17,21-trihydroxy-6β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：18462-27-6
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CC@@(C)C2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-191939

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杂质I

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity I
• 化学名：unknown structure
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质J

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity J
• 化学名：11β,17-dihydroxy-6α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl acetate
• CAS：53-36-1
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(=O)COC(C)=O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CC@(C)C2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-19192

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杂质K

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity K
• 化学名：11β,17,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione(prednisolone)
• CAS：50-24-8
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：LLAD300373

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杂质L

• 官方名称：Methylprednisolone EP Impurity L
• 化学名：11β,17-dihydroxy-6α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：6870-94-6
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(C)=O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CC@(C)C2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-191912

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Methylprednisolone专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 2.0 per cent

甲泼尼龙有关物质检测的核心难点在于多个结构相似杂质的分离，其中最具挑战的是6位差向异构体杂质H和双键位置异构体杂质F。差向异构体仅6位甲基空间构型不同，极性差异极小，双键异构体仅比主峰少一个1位双键，色谱保留行为高度接近。EP方法采用3 μm粒径的封端十八烷基硅烷键合硅胶柱，柱温控制45℃，结合四组分流动相梯度洗脱，明确要求杂质A与主峰的分离度不低于1.7，杂质F与主峰的峰谷比不小于2.0，才能满足系统适用性要求。对于方法开发，建议可尝试小幅调整有机相比例和四氢呋喃含量优化分离，必要时可采用LC-MS/MS对极低含量杂质进行定性确认（推断）。

从NMPA审评视角，甲泼尼龙作为常用糖皮质激素原料药，国内仿制药一致性评价和新注册申报中，杂质研究的重点核查项目包括指定杂质的控制、6位差向异构体的定量准确性。由于差向异构体是合成过程中环氧开环步骤的固有副产物，EP明确将其列为指定杂质并控制限度0.2%，NMPA要求企业必须提供该杂质的来源分析、完整方法学验证数据，确保其可控。若企业自研工艺中该杂质水平超出EP限度，需要提供充分的安全性数据支持。EMA方面与NMPA口径基本一致，均要求所有指定杂质必须符合EP限度，未超出鉴定阈值的其他可检出杂质无需强制结构确证。工艺控制上，建议重点优化环氧开环步骤的立体选择性，降低6β-甲基副产物的生成，从源头减少杂质水平。

对于EP方法中明确引用CRS的9个指定杂质，可直接通过EDQM获取官方对照品，是方法学验证的首选。对于EP未提供官方CRS的J、K、L三个杂质，企业需要自行解决对照品来源，其纯度和溯源性直接影响方法学验证的结果有效性。对于其他可检出杂质，根据ICH Q3A要求，无需强制鉴定，但若实际生产中检出水平超过报告阈值，需要进行结构确证和安全性评估。如需获取甲泼尼龙EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供甲泼尼龙EP全套杂质对照品，所有产品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全满足EMA、NMPA及ICH注册申报要求。