美托洛尔（Metoprolol）的EP全套杂质有哪些？

EP 11.0版本同时收录琥珀酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔两个专论，合计共13个可检出杂质；其中琥珀酸美托洛尔指定杂质（Specified）共4个，可检出其他杂质共8个，酒石酸美托洛尔13个杂质均为指定控制杂质，采用薄层色谱法（TLC）检测极性杂质M/N/O，反相高效液相色谱法（HPLC）控制其余相关物质。

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杂质A

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity A
• 化学名：(2RS)-1-(ethylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNCC)COC1=CC=C(CCOC)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity B
• 化学名：4-(2-methoxyethyl)phenol
• CAS：56718-71-9
• SMILES：COCCC1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13672

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杂质C

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity C
• 化学名：4-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]-propoxy]benzaldehyde
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(C=O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity D
• 化学名：(2RS)-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propane-1,2-diol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CO)COC1=CC=C(CCOC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity E
• 化学名：(2RS)-1-[2-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)-amino]propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=CC=C1CCOC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity F
• 化学名：(2RS)-1-[(1-methylethyl)amino]-3-phenoxypropan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity G
• 化学名：2-(4-hydroxyphenyl)ethanol
• CAS：501-94-0
• SMILES：OCCC1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13677

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杂质H

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity H
• 化学名：(2RS)-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)-amino]propan-2-ol
• CAS：131564-70-0
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(CCO)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-155910

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杂质J

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity J
• 化学名：mixture of the 4 stereoisomers of 1-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]-3-[4-(2- methoxyethyl)phenoxy]propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COCC@@(O)COC1=CC=C(CCOC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质M

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity M
• 化学名：1,3-bis[(1-methylethyl)amino]propan-2-ol
• CAS：73313-36-7
• SMILES：CC(C)NCC(O)CNC(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-136725

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杂质N

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity N
• 化学名：(2RS)-3-[(1-methylethyl)amino]propane-1,2-diol
• CAS：97988-45-9
• SMILES：[H]C@(CO)CNC(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CPTD787397

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杂质O

• 官方名称：Metoprolol Succinate EP Impurity O
• 化学名：mixture of the 3 stereoisomers of 1,1′-[(1-methylethyl)imino]bis[3-[4-(2-methoxyethyl)- phenoxy]propan-2-ol]
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(COC1=CC=C(CCOC)C=C1)CN(CC@@(O)COC1=CC=C(CCOC)C=C1)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Metoprolol专论原文 Disregard limit： 0.5倍参比溶液b主峰面积（0.05%），忽略琥珀酸/酒石酸峰 Total impurities limit： 不超过参比溶液b主峰面积的5倍（0.5%）

美托洛尔的多个杂质与主药结构高度相似，如杂质A仅将主药的异丙氨基替换为乙氨基，极性差异极小，对色谱分离度要求极高。EP方法明确规定杂质A与主药的分离度不得低于6.0，是系统适用性的核心控制指标。多个低极性杂质如杂质B、D、E相对保留时间差异仅在0.2以内，常规5μm C18柱容易出现峰重叠，实际检测中需通过调整有机相比例或采用小粒径色谱柱提升分离能力。极性杂质M、N、O因极性大在反相HPLC中保留弱难以准确定量，EP采用TLC法单独控制，双方法组合控制的策略也增加了企业质量控制的操作复杂度（推断）。

从NMPA审评视角，美托洛尔属于已上市仿制药一致性评价品种，杂质研究需严格对应EP标准的分类控制要求。国内申报中，重点核查项目包括：一是指定杂质的定量准确性，尤其是杂质C需乘以校正因子0.1，容易因积分偏差导致结果误判，需重点关注方法学验证中校正因子的确认；二是TLC法检测M、N、O杂质的灵敏度验证，因TLC法的检测下限普遍低于HPLC，需确认方法能否满足0.2%的限度要求。EMA要求所有指定杂质必须有明确的来源归属，国内申报虽无强制要求，但如果实际检出量超过鉴定阈值，需按ICH Q3A要求完成结构确证。对于二聚体类杂质J和O，属于工艺缩合副产物，目前无明确致敏风险报道，但需严格控制总杂质不超过0.5%的整体限度（推断）。

对于EP官方标注有CRS的杂质，可直接通过EDQM官方渠道获取对照品，是方法学验证的首选来源。对于无官方CRS的杂质，企业需自行解决对照品来源，其纯度、结构确证和溯源性直接影响方法学验证结果的合规性。对于EP列出的Other detectable impurities，无需强制提前完成结构鉴定，但若实际生产中检出超过0.10%的鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求补充研究。如需获取Metoprolol EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Metoprolol EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景，能够为药企杂质研究和注册申报提供合规可靠的对照品支持。