奥美沙坦（Olmesartan）的EP全套杂质有哪些？

基于欧洲药典EP 11.0专论，本次共统计列出4个杂质，其中指定杂质（Specified）为2个，其他可检测杂质（Other detectable）为2个。有关物质采用HPLC法检测，残留溶剂丙酮采用顶空气相色谱法检测，亚硝胺类杂质采用合适方法进行检测控制。

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杂质A

• 官方名称：Olmesartan Medoxomil EP Impurity A
• 化学名：4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid
• CAS：144689-24-7
• SMILES：CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)O)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10971

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杂质B

• 官方名称：Olmesartan Medoxomil EP Impurity B
• 化学名：6,6-dimethyl-2-propyl-3-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-3,6-dihydro-4H-furo[3,4-d]imidazol-4-one
• CAS：849206-43-5
• SMILES：CCCC1=NC2=C(C(=O)OC2(C)C)N1CC1=CC=C(C2=CC=CC=C2C2=NN=NN2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10972

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杂质C

• 官方名称：Olmesartan Medoxomil EP Impurity C
• 化学名：(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(1-methylethenyl)-2-propyl-1-[[2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylate
• CAS：879562-26-2
• SMILES：C=C(C)C1=C(C(=O)OCC2=C(C)OC(=O)O2)N(CC2=CC=C(C3=CC=CC=C3C3=NN=NN3)C=C2)C(CCC)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-109710

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杂质D

• 官方名称：Olmesartan Medoxomil EP Impurity D
• 化学名：(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2′-[(2-triphenylmethyl)-2H- tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5- carboxylate
• CAS：879562-26-2
• SMILES：C=C(C)C1=C(C(=O)OCC2=C(C)OC(=O)O2)N(CC2=CC=C(C3=CC=CC=C3C3=NN=NN3)C=C2)C(CCC)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-109710

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Olmesartan专论原文 Disregard limit： 0.25 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 3.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.7 per cent)

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奥美沙坦酯的合成过程中，关键缩合、脱保护和酯化步骤是杂质生成的主要节点（推断）。其中，侧链羟基脱水会生成指定杂质C，酯键水解生成指定杂质A，分子内环合副反应生成杂质B，四氮唑保护基脱除不完全则会生成杂质D（推断）。对应EP明确指定控制的杂质A和C，其生成分别与水解、脱水副反应直接相关，因此酯化反应控制和最终结晶精制步骤，是控制这两个杂质的关键控制点（CCP）（推断）。

从NMPA审评视角来看，奥美沙坦酯国内仿制药申报和一致性评价中，杂质研究需重点关注两点：一是亚硝胺类杂质NDMA和NDEA的控制，EP已经明确了NDMA不得超过2.400 ppm、NDEA不得超过0.663 ppm的限量要求，NMPA同样要求企业完成亚硝胺杂质的生产工艺风险评估，需证明工艺不会生成或可将其控制在可接受限度内，EMA也要求企业建立对应的控制策略；二是EP指定杂质A和C作为工艺杂质，申报时需提供完整的杂质来源分析和方法学验证数据，若实际生产中杂质水平超出EP限度，需按照ICH Q3A要求完成杂质安全性评估（推断）。对于其他可检测杂质B和D，国内申报无需强制进行结构鉴定，仅需满足非特定杂质单杂不超过0.10%的限度要求即可（推断）。

有EP官方CRS的杂质可通过EDQM获取，是方法学验证的首选。本次EP专论列出的4个杂质均未被引用对应杂质CRS，EP未提供官方对照品，企业需自行解决杂质对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响有关物质方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过0.10%的该类杂质，需要按照ICH Q3A要求评估是否需要进行结构确证。如需获取Olmesartan EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Olmesartan EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA/NMPA/ICH注册申报场景。