酮洛芬（Ketoprofen）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版Ketoprofen专论共收录12个杂质，其中指定控制杂质（Specified impurities）6个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）6个，有关物质采用反相高效液相色谱法（HPLC）进行检测，233nm紫外波长下检出。

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杂质A

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity A
• 化学名：1-(3-benzoylphenyl)ethanone
• CAS：66067-44-5
• SMILES：CC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C2=CC=CC=C2)=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14711

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杂质B

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity B
• 化学名：(3-benzoylphenyl)acetic acid
• CAS：22071-22-3
• SMILES：O=C(O)CC1=CC=CC(C(=O)C2=CC=CC=C2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14712

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杂质C

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity C
• 化学名：3-[(1RS)-1-carboxyethyl]benzoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity D
• 化学名：(2RS)-2-[3-(4-methylbenzoyl)phenyl]propanoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=CC(C(=O)C2=CC=C(C)C=C2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity E
• 化学名：(2RS)-2-(3-benzoylphenyl)propanamide
• CAS：188252-75-7
• SMILES：[H]C@(C(N)=O)C1=CC=CC(C(=O)C2=CC=CC=C2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-147164

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杂质F

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity F
• 化学名：(2RS)-2-(3-benzoylphenyl)propanenitrile
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C#N)C1=CC=CC(C(=O)C2=CC=CC=C2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity G
• 化学名：3-[(1RS)-1-cyanoethyl]benzoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C#N)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity H
• 化学名：3-(cyanomethyl)benzoic acid
• CAS：5689-33-8
• SMILES：N#CCC1=CC(C(=O)O)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14718

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杂质I

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity I
• 化学名：(3-benzoylphenyl)ethanenitrile
• CAS：21288-34-6
• SMILES：N#CCC1=CC=CC(C(=O)C2=CC=CC=C2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14719

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杂质J

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity J
• 化学名：(2RS)-2-[3-(2,4-dimethylbenzoyl)phenyl]propanoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=CC(C(=O)C2=CC=C(C)C=C2C)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质K

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity K
• 化学名：mixture of (2RS)-2-[3-(2,3,4-trimethylbenzoyl)phenyl]-propanoic acid and (2RS)-2-[3-(3,4,5-trimethylbenzoyl)- phenyl]propanoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=CC(C(=O)C2=CC(C)=C(C)C(C)=C2)=C1.[H]C@(C(=O)O)C1=CC=CC(C(=O)C2=CC=C(C)C(C)=C2C)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-147116

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杂质L

• 官方名称：Ketoprofen EP Impurity L
• 化学名：(2RS)-2-[3-(2,4,5-trimethylbenzoyl)phenyl]propanoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=CC(C(=O)C2=CC(C)=C(C)C=C2C)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Ketoprofen专论原文 Disregard limit： 0.05% Total impurities limit： 总杂质≤0.8%

工业化生产酮洛芬的主流工艺中，Friedel-Crafts酰化构建二苯甲酮母核、缩合/氰化取代构建丙酸侧链是两个核心反应步骤，大部分杂质来源于这两步的副反应。Friedel-Crafts酰化过程中，若酰化试剂存在甲基取代杂质，会发生取代反应生成多甲基取代苯甲酰基副产物，对应EP中的杂质D、J、K、L；氰化取代构建侧链的过程中，氰基水解不完全会残留酰胺基、氰基，生成杂质E、F、G、H、I；母核构建不完全、侧链氧化不充分则会生成酮类、乙酸类副产物，对应杂质A、B。结合EP指定杂质的控制要求，酰化反应的原料纯度控制、投料比与温度控制，氰化后水解反应的终点控制，是酮洛芬生产的关键控制点。

从NMPA仿制药注册审评视角，国内申报酮洛芬原料药时，需重点核查两个方面：一是方法学验证中对所有指定杂质的分离度，EP方法中杂质E（相对保留0.69）和杂质B（相对保留0.73）保留时间接近，结构相似度高，容易出现共流出风险，必须确认两者分离度符合系统适用性要求；二是杂质对照品的溯源性，仅杂质A和C有EP官方CRS，其余指定杂质需企业自行提供对照品，NMPA要求必须提供完整的结构确证和对照品标定资料。EMA要求更为严格，所有出现在报告中的杂质，无论是否指定，均需提供明确的结构确认，对于超过鉴定阈值的非指定杂质需完成结构确证（推断）。针对国内申报，建议优先使用EP官方CRS完成方法定位，其余杂质可采用经合格标定的自制对照品，满足EP限度要求即可符合监管要求。

有EP官方CRS的杂质A和C，可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品；其余10个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证的合规性；Other detectable杂质无需强制鉴定，但若实际生产中检出高于报告阈值的杂质，需按ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Ketoprofen EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供酮洛芬EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA、ICH各类注册申报场景。