溴己新（Bromhexine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载了盐酸溴己新（Bromhexine Hydrochloride）专论，共明确列出5个可检出杂质，其中指定杂质（Specified）仅1个，其余4个为其他可检出杂质（Other detectable）。有关物质检查采用反相高效液相色谱法（HPLC），以紫外检测，规定了系统适用性要求与校正因子。

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杂质A

• 官方名称：Bromhexine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：(2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol
• CAS：50739-76-9
• SMILES：NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CO
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10851

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杂质B

• 官方名称：Bromhexine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：2-amino-3,5-dibromobenzaldehyde
• CAS：50910-55-9
• SMILES：NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10602

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杂质C

• 官方名称：Bromhexine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：2-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]aniline
• CAS：59094-49-4
• SMILES：CN(CC1=CC=CC=C1N)C1CCCCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1585842

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杂质D

• 官方名称：Bromhexine Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：4-bromo-2-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]aniline
• CAS：10076-98-9
• SMILES：CN(CC1=CC(Br)=CC=C1N)C1CCCCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10604

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杂质E

• 官方名称：Bromhexine Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：(3RS)-6,8-dibromo-3-cyclohexyl-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3-ium
• CAS：—
• SMILES：C[N@@+]1(C2CCCCC2)CNC2=C(Br)C=C(Br)C=C2C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-106028

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Bromhexine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.2 per cent

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从EP既定方法参数分析，已知杂质C、D相对保留时间仅约0.2和0.3，均位于色谱图前端低保留区域，极性远大于主成分溴己新，易与进样溶剂峰重叠，满足EP要求的≥2.0分离度存在一定挑战（推断）。两种杂质极性差异显著：杂质C缺少一个溴取代基，极性提升明显；杂质D仅比主成分少一个溴原子，结构相似度中等。EP方法选择小粒径固体核C18柱（2.6μm，2.1mm×150mm）配合低流速（0.2mL/min），有效提升了分离效率，同时通过校正因子校正杂质C的响应因子，保障了定量结果的准确性。

从NMPA注册申报视角，溴己新属于已上市仿制药，一致性评价或仿制药注册申报中，需重点核查总杂质水平和指定杂质C是否符合EP限度要求。根据ICH Q3A要求，仿制药申报中已有药典标准明确的杂质分类和限度可直接引用，无需重新开展安全性评估，仅需验证分析方法的适用性。EMA监管要求与EP标准一致，无额外加严要求。由于杂质C是EP明确的重点控制指定杂质，限度0.15%，工艺开发阶段需将其作为关键工艺控制点，通过工艺参数优化和纯化步骤定向控制其含量；方法学验证阶段需重点考察杂质C与相邻杂质D的分离度，保证方法能有效分离和准确定量。对于其他可检出杂质，只要单个杂质不超过0.10%、总杂质不超过0.2%即可满足合规要求（推断）。

杂质对照品的获取直接影响方法学验证的合规性，目前EP未单独提供本品种任何杂质的官方CRS，仅在系统适用性对照品中包含杂质C和D。有EP官方CRS的杂质可通过EDQM获取，是方法学验证的首选；本品种所有杂质均无单独的EP官方CRS，企业需自行解决杂质对照品来源，杂质对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，无需强制进行结构鉴定，但若生产工艺中实际检出高于报告阈值的该类杂质，需按照ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Bromhexine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从注册申报对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Bromhexine EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034双认证（CNAS + ANAB）要求，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA/NMPA/ICH场景下的注册申报。