美沙拉嗪（Mesalazine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典EP 11.0版美沙拉嗪专论共控制19个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）13个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）6个，杂质检测采用薄层色谱法（TLC）辅助鉴别，通过多组不同条件的梯度HPLC分别控制特定杂质与总杂质。

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杂质A

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity A
• 化学名：4-aminophenol
• CAS：1246820-76-7
• SMILES：NC1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1161159

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杂质B

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity B
• 化学名：3-aminophenol
• CAS：68239-81-6
• SMILES：NC1=CC=CC(O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1669442

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杂质C

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity C
• 化学名：2-aminophenol
• CAS：1313183-28-6
• SMILES：NC1=CC=CC=C1O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1210933

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杂质D

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity D
• 化学名：3-aminobenzoic acid
• CAS：15151-51-6
• SMILES：NC1=CC(C(=O)O)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1328869

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杂质E

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity E
• 化学名：4-amino-2-hydroxybenzoic acid
• CAS：2066-89-9
• SMILES：NC1=CC=C(C(=O)O)C(O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCAD302717

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杂质F

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity F
• 化学名：3-amino-2-hydroxybenzoic acid
• CAS：570-23-0
• SMILES：NC1=C(O)C(C(=O)O)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13246

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杂质G

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity G
• 化学名：2,5-dihydroxybenzoic acid
• CAS：490-79-9
• SMILES：O=C(O)C1=CC(O)=CC=C1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13247

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杂质H

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity H
• 化学名：2-hydroxybenzoic acid
• CAS：4419-92-5
• SMILES：O=C(O)C1=CC=CC=C1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1803374

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杂质I

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity I
• 化学名：2-hydroxy-5-(phenyldiazenyl)benzoic acid(phenylazosalicylic acid)
• CAS：3147-53-3
• SMILES：O=C(O)C1=CC(/N=N/C2=CC=CC=C2)=CC=C1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-132436

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杂质J

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity J
• 化学名：3,5-diamino-2-hydroxybenzoic acid
• CAS：177960-41-7
• SMILES：NC1=CC(N)=C(O)C(C(=O)O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CIM-105539

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杂质K

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity K
• 化学名：aniline
• CAS：62-53-3
• SMILES：NC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：LCEM501536-ET

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杂质L

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity L
• 化学名：2-chlorobenzoic acid
• CAS：118-91-2
• SMILES：O=C(O)C1=CC=CC=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-132412

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杂质M

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity M
• 化学名：2-chloro-5-nitrobenzoic acid
• CAS：2516-96-3
• SMILES：O=C(O)C1=CC(N+[O-])=CC=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-132413

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杂质N

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity N
• 化学名：2-hydroxy-5-nitrobenzoic acid
• CAS：96-97-9
• SMILES：O=C(O)C1=CC(N+[O-])=CC=C1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-132414

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杂质O

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity O
• 化学名：4-aminobenzenesulfonic acid
• CAS：6101-32-2
• SMILES：NC1=CC=C(S(=O)(=O)O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1896749

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杂质P

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity P
• 化学名：5-amino-2-hydroxy-3-(4-sulfophenyl)benzoic acid(3-(4-sulfophenyl)-5-aminosalicylic acid)
• CAS：887256-40-8
• SMILES：NC1=CC(C(=O)O)=C(O)C(C2=CC=C(S(=O)(=O)O)C=C2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-132416

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杂质Q

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity Q
• 化学名：2-chloro-3-nitrobenzoic acid
• CAS：3970-35-2
• SMILES：O=C(O)C1=C(Cl)C(N+[O-])=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-132417

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杂质R

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity R
• 化学名：2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid
• CAS：85-38-1
• SMILES：O=C(O)C1=C(O)C(N+[O-])=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-132435

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杂质S

• 官方名称：Mesalazine EP Impurity S
• 化学名：2-hydroxy-5-[(2-carboxy-4-aminophenyl)amino]benzoicacid
• CAS：1797983-23-3
• SMILES：NC1=CC=C(NC2=CC=C(O)C(C(=O)O)=C2)C(C(=O)O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-132419

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Mesalazine专论原文 Disregard limit： 0.03 per cent (0.3 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a)) Total impurities limit： 0.5 per cent (not more than 5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a))

美沙拉嗪主流工业合成路线以水杨酸为起始原料，经混酸硝化得到5-硝基水杨酸，再经还原得到终产物，硝化步骤是杂质产生的核心节点。由于水杨酸苯环的取代定位效应，硝化过程会生成不同位置的副产物，4位、3位硝化副产物还原后对应生成杂质E（4-氨基水杨酸）、杂质F（3-氨基水杨酸），二者与主成分分子量相同、结构仅氨基位置不同，是工艺中最主要的副产物。还原不完全会残留硝基化副产物，对应杂质N（5-硝基水杨酸）、杂质R（3-硝基水杨酸）；硝化过程的脱羧副反应会生成氨基酚类杂质A、B、C，这些杂质加上工艺残留的苯胺（杂质K）均属于潜在遗传毒性杂质，被EP严格控制低限度，是工艺控制的关键节点（推断）。

从NMPA审评视角，美沙拉嗪仿制药申报中杂质研究有两个核心核查点：一是遗传毒性杂质苯胺（杂质K），EP将其限度控制在10ppm，符合NMPA对I类致突变杂质的控制要求，国内申报时需要验证方法的灵敏度满足该低限度检测要求，EMA同样要求对该类杂质采用严格低限度控制，监管要求与NMPA一致。二是结构类似杂质的分离度，EP方法要求杂质F与主成分的峰谷比不低于3.0，由于二者极性和保留行为高度接近，国内审评会重点关注系统适用性是否符合要求，方法学验证中需要专门针对该杂质对的分离度进行确认，确保不会漏检。

有EP官方CRS的杂质仅杂质A和杂质C，可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。其余指定杂质EP未提供官方CRS，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证有效性，是注册申报中常见的发补点。对于其他可检出杂质，按照EP规则无需强制鉴定，但如果实际生产中检出超过忽略限的该类杂质，需要按照ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。如需获取Mesalazine EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Mesalazine EP全套杂质对照品，所有产品获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，满足不同地区的审评合规要求。