去氧肾上腺素（Phenylephrine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载了Phenylephrine和Phenylephrine Hydrochloride两个专论，Phenylephrine专论中共控制4个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）2个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），紫外检测器在215nm波长下检测。

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杂质A

• 官方名称：Phenylephrine EP Impurity A
• 化学名：(1R)-2-amino-1-(3-hydroxyphenyl)ethanol(norphenylephrine)
• CAS：636-87-3
• SMILES：[H]C@(CN)C1=CC=CC(O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14671

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杂质C

• 官方名称：Phenylephrine EP Impurity C
• 化学名：1-(3-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)ethanone(phenylephrone)
• CAS：52093-42-2
• SMILES：CNCC(=O)C1=CC=CC(O)=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-146781

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杂质D

• 官方名称：Phenylephrine EP Impurity D
• 化学名：(1R)-2-(benzylmethylamino)-1-(3-hydroxyphenyl)ethanol(benzylphenylephrine)
• CAS：1367567-95-0
• SMILES：[H]C@(CN(C)CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC(O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14674

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杂质E

• 官方名称：Phenylephrine EP Impurity E
• 化学名：2-(benzylmethylamino)-1-(3-hydroxyphenyl)ethanone(benzylphenylephrone)
• CAS：71786-67-9
• SMILES：CN(CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1)CC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14675

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Phenylephrine专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than twice the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.2 per cent)

Phenylephrine的合成路线通常以间羟基苯乙酮为起始原料，经α-卤代、胺化、手性还原得到最终产物，杂质A（去甲去氧肾上腺素，norphenylephrine）来源于胺化步骤中甲基化反应不完全产生的去甲基副产物；杂质C（去氧肾上腺素酮，phenylephrone）来源于合成过程中仲羟基的氧化副反应，杂质E是苄基保护基残留后羟基氧化生成的副产物，杂质D则是苄基保护脱除不完全的残留副产物。EP将C和E列为指定杂质，单杂限度控制在0.1%，说明这两个杂质是合成过程中最易产生且含量较高的杂质，合成阶段需重点管控氧化步骤和脱保护步骤的反应条件，降低这两个杂质的生成。

从NMPA注册申报视角，Phenylephrine作为常用α肾上腺素受体激动剂，国内仿制药申报和一致性评价中，杂质研究需重点关注指定杂质C和E的控制，根据ICH Q3A原料药杂质控制要求，对于含量超过鉴定阈值的杂质必须进行结构确证和控制，EP已经明确C和E为关键控制杂质，国内申报时需按照要求提供杂质对照品进行方法学验证。NMPA要求对于EP已明确的指定杂质，需在质量标准中按相同限度控制，EMA要求与EP基本一致，无额外加严要求。对于其他可检出杂质A和D，符合EP 5.10要求，实际生产中若检出水平不超过0.1%的鉴定阈值，无需额外进行结构确证。由于Phenylephrine的羟基易被氧化，氧化杂质C和E的含量会随储存时间延长缓慢上升，工艺开发中需优化氧化步骤的工艺参数，同时成品储存需满足EP要求的密闭、避光条件（推断）。

有EP官方CRS的杂质C和E，可直接通过EDQM获取对照品，是方法学验证的首选来源。杂质A和D没有EP官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于其他可检出杂质，EP规则明确无需强制鉴定，但若实际生产中检出水平超过鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。如需获取Phenylephrine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Phenylephrine EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景。