兰索拉唑（Lansoprazole）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载兰索拉唑专论，共控制6个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）2个；有关物质采用高效液相色谱法（HPLC） 检测，要求临用新制并避光处理。

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杂质A

• 官方名称：Lansoprazole EP Impurity A
• 化学名：2-[(RS)-[[3-methyl-1-oxido-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
• CAS：—
• SMILES：CC1=C(CS@@C2=NC3=CC=CC=C3N2)N+=CC=C1OCC(F)(F)F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16121

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杂质B

• 官方名称：Lansoprazole EP Impurity B
• 化学名：2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulfonyl]-1H-benzimidazole
• CAS：131926-99-3
• SMILES：CC1=C(CS(=O)(=O)C2=NC3=CC=CC=C3N2)N=CC=C1OCC(F)(F)F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11132

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杂质C

• 官方名称：Lansoprazole EP Impurity C
• 化学名：2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulfanyl]-1H-benzimidazole
• CAS：103577-40-8
• SMILES：CC1=C(CSC2=NC3=CC=CC=C3N2)N=CC=C1OCC(F)(F)F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11133

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杂质D

• 官方名称：Lansoprazole EP Impurity D
• 化学名：1H-benzimidazol-2-ol
• CAS：102976-62-5
• SMILES：OC1=NC2=CC=CC=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11134

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杂质E

• 官方名称：Lansoprazole EP Impurity E
• 化学名：1H-benzimidazole-2-thiol
• CAS：583-39-1
• SMILES：SC1=NC2=CC=CC=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11135

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杂质F

• 官方名称：Lansoprazole EP Impurity F
• 化学名：2-[(RS)-[(4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
• CAS：—
• SMILES：CC1=C(Cl)C=CN=C1CS@@C1=NC2=CC=CC=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Lansoprazole专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 不超过0.6 per cent

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从合成工艺来看，兰索拉唑的杂质主要产生于两个关键步骤：一是缩合步骤，2-巯基苯并咪唑与取代吡啶中间体缩合时，会发生不完全缩合副反应，残留原料杂质D（1H-benzimidazol-2-ol）和E（1H-benzimidazole-2-thiol）；二是硫醚的氧化步骤，这一步是杂质产生的核心控制点：氧化不足会生成杂质C（硫化物），过度氧化会生成杂质B（砜类），同时吡啶环发生副氧化会生成杂质A（N-氧化物），而原料带入的氯代中间体则会缩合生成杂质F。结合EP指定的4个控制杂质来看，氧化步骤的副产物A、B是EP重点控制对象，要求氧化工艺必须严格控制氧化剂投料量与反应温度，减少过度氧化和副氧化的发生。

从NMPA审评视角来看，兰索拉唑原料药注册申报中，杂质控制的重点核查项目为氧化副产物A和B的控制水平。兰索拉唑属于质子泵抑制剂，国内仿制药申报与一致性评价中，NMPA要求与原研药杂质谱进行比对，对于超出鉴定限度的杂质必须完成结构确证与安全性评估。按照ICH Q3A要求，含量超过0.1%的杂质需要定性，而EP指定A、B的限度分别为0.1%和0.4%，均接近或超过鉴定限度，因此必须提供充分的杂质来源研究与控制数据。EMA对于仿制药杂质控制要求与EP一致，要求所有指定杂质必须符合EP限度，未超出限度的其他可检出杂质无需额外鉴定（推断）。工艺控制上，建议企业重点优化氧化步骤的工艺参数，采用梯度氧化方式控制杂质生成，同时采用EP指定的酰胺基十六烷基硅胶色谱柱保证杂质与主成分的分离度。

对照品的来源直接影响有关物质方法学验证的可靠性。可通过EDQM获取含A、B的EP峰定位官方对照品，是方法学验证的首选。对于EP未提供官方CRS的杂质C、D、E、F，企业需要自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性会直接影响方法验证的结果准确性。对于EP列出的其他可检出杂质C、F，无需强制鉴定，但若生产过程中实际检出超过0.05%的忽略限，需要按照ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Lansoprazole EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从注册申报的对照品合规性要求来看，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Lansoprazole EP全套杂质对照品，所有产品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各场景的注册申报需求。