克拉霉素（Clarithromycin）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典11.0版克拉霉素专论共收载16个特定杂质（Specified impurities），未收载其他可检测杂质，采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC）在205nm波长下进行有关物质检测。

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杂质A

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity A
• 化学名：2-demethyl-2-(hydroxymethyl)-6-O-methylerythromy-cin A
• CAS：—
• SMILES：*[C@]1(C)CC@@(C)C(=O)C@(C)C@@(O)C@(O)C@@(CC)OC(=O)C@(CO)C([H])(O[C@H]2CC@@(OC)C@@HC(C)O2)C@(C)[C@@]1([H])O[C@@H]1OC(C)[CH]C@H[C@H]1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity B
• 化学名：6-O-methyl-15-norerythromycin A
• CAS：—
• SMILES：*[C@]1(C)CC@@(C)C(=O)C@(C)C@@(O)C@(O)C@@(C)OC(=O)C@(C)C@@(O[C@H]2CC@@(OC)C@@HC(C)O2)C@(C)[C@@]1([H])O[C@@H]1OC(C)CC@H[C@H]1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity C
• 化学名：6-O-methylerythromycin A (E)-9-oxime
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity D
• 化学名：3″-N-demethyl-6-O-methylerythromycin A
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity E
• 化学名：6,11-di-O-methylerythromycin A
• CAS：—
• SMILES：*[C@]1(C)CC@@(C)C(=O)C@(C)C([H])([H])C@(O)C@@(CC)OC(=O)C@(C)C([H])(O[C@H]2CC@@(OC)C@@HC(C)O2)C@(C)[C@@]1([H])O[C@@H]1OC(C)CC@H[C@H]1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity F
• 化学名：6,12-di-O-methylerythromycin A
• CAS：—
• SMILES：*[C@]1(C)CC@@(C)C(=O)C@(C)C@@(O)C@(OC)C@@(CC)OC(=O)C@(C)C([H])(O[C@H]2CC@@(OC)C@@HC(C)O2)C@(C)[C@@]1([H])O[C@@H]1OC(C)[CH]C@H[C@H]1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity G
• 化学名：6-O-methylerythromycin A (E)-9-(O-methyloxime)
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity H
• 化学名：3″-N-demethyl-3′-N-formyl-6-O-methylerythromycin A
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)[C@]2([H])OC3CC@(OC)CC(C)OC(O[C@@]1([H])C@(OC)CC@@(C)C(=O)C@(C)C@@(O)C@(O)C@@(CC)OC(=O)[C@]2([H])C)C(O)C(C)(OC)C@@HC(C)O3
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity I
• 化学名：3-O-decladinosyl-6-O-methylerythromycin A
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)C@(O)C@@(C)C(=O)OC@(CC)C@@(O)C@(O)C@@(C)C(=O)C@(C)CC@@(OC)[C@]1([H])OC1OC(C)CC@@HC1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质J

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity J
• 化学名：erythromycin A (E)-9-oxime
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)C@(O[C@H]2CC@@(OC)C@@HC(C)O2)C@@(C)C(=O)OC@(CC)C@@(O)C@(O)C@@(C)/C(=N/O)C@(C)CC@@(O)[C@]1([H])O[C@@H]1OC(C)[CH]C@H[C@H]1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质K

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity K
• 化学名：(1S,2R,5R,6S,7S,8R,9R,11Z)-2-ethyl-6-hydroxy-9-methoxy-1,5,7,9,11,13-hexamethyl-8-[[3,4,6-trideoxy- 3-(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]- 3,15-dioxabicyclo[10.2.1]pentadeca-11,13-dien-4-one
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)C@(O)C@@(C)C(=O)OC@(CC)[C@]2(C)C=C(C)/C(=C(\C)CC@@(OC)[C@]1([H])OC1OC(C)CC@@HC1O)O2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质L

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity L
• 化学名：6-O-methylerythromycin A (Z)-9-oxime
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质M

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity M
• 化学名：3″-N-demethyl-6-O-methylerythromycin A (E)-9-oxime
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质N

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity N
• 化学名：(10E)-10,11-didehydro-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
• CAS：—
• SMILES：*[C@]1(C)CC@@(C)C(=O)/C(C)=C/C@(O)C@@(CC)OC(=O)C@(C)C@@(O[C@H]2CC@@(OC)C@@HC(C)O2)C@(C)[C@@]1([H])O[C@@H]1OC(C)[CH]C@H[C@H]1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质O

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity O
• 化学名：6-O-methylerythromycin A (Z)-9-(O-methyloxime)
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质P

• 官方名称：Clarithromycin EP Impurity P
• 化学名：4′,6-di-O-methylerythromycin A
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(C)CC(C)(OC)C@(OC2OC(C)CC@@HC2O)C@@(C)C([H])(O[C@H]2CC(C)(OC)C(OC)C(C)O2)C([H])(C)C(=O)OC([H])(CC)C(C)(O)C([H])(O)C([H])(C)C1=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Clarithromycin专论原文 Disregard limit： 0.1 per cent（相当于参比溶液(c)主峰面积的0.2倍） Total impurities limit： 不超过3.5 per cent（相当于参比溶液(c)主峰面积的7倍）

克拉霉素属于半合成大环内酯类抗生素，收载的16个指定杂质多数与主成分结构高度相似，仅在甲基化位置、顺反异构或官能团修饰上存在微小差异，色谱分离难度较大。例如杂质D与主成分克拉霉素仅相差一个去甲基修饰，相对保留时间仅差0.04，EP明确要求该杂质与主成分的峰谷比不低于3.0，对色谱柱选择性和梯度洗脱程序的精度要求较高。多数杂质极性差异极小，普通C18色谱柱难以实现完全分离，推荐使用亚3μm粒径的高选择性C18色谱柱提升分离效率，对于疑似共流出杂质，可采用LC-MS/MS辅助定性定量（推断）。

克拉霉素国内已有多个仿制药获批，在一致性评价和仿制药注册申报中，NMPA要求严格按照EP收载的杂质谱完成方法学验证，所有16个指定杂质均需要进行定位，并确认校正因子的准确性。EP规定单个杂质最大限度为1.0%，总杂质不超过3.5%，该控制标准符合ICH Q3A对原料药杂质控制的要求，国内申报时需注意，超过报告限的杂质均需要如实记录，超出鉴定限的杂质必须完成结构确证。EMA的控制要求与EP保持一致，不需要额外增加非药典收载的杂质检测，除非生产工艺过程中产生新的未知杂质。由于克拉霉素由红霉素A半合成得到，核心反应为甲基化修饰，容易产生多个位置异构的甲基化杂质（如杂质E、F、P），工艺开发中需要重点控制甲基化试剂的投料比和反应温度，减少副产物生成（推断）。

EP克拉霉素专论未指定任何杂质的官方CRS，所有杂质对照品均需企业自行解决来源。如需官方溯源的杂质对照品，可通过EDQM获取已上架的CRS；未在EDQM上架的杂质，企业可从合规商业渠道获得，杂质对照品的纯度和溯源性直接影响有关物质方法学验证的结果。对于可检出但未指定的杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过鉴定限的未知杂质，需要按照ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。如需获取Clarithromycin EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供克拉霉素EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，可为药企的注册申报工作提供合规可靠的杂质对照品支持。