卡帕塞替尼（Capivasertib）的EP全套杂质有哪些？

卡帕塞替尼（Capivasertib）目前未被欧洲药典（EP）正式收录，无官方EP杂质专论。目前USP、日本药局方（JP）、中国药典（ChP）均未收录该品种，该品种2023年才获FDA批准上市，整体仍处于全球上市初期阶段。在无官方药典杂质清单的情况下，研发机构通常依据ICH Q3A框架结合公开审评数据和合成路线分析自行建立杂质谱。

卡帕塞替尼的合成核心为三个结构片段的逐步拼接，手性中间体*(S)-对氯-β-苯丙氨醇的制备是杂质产生的核心关键节点。原研公开工艺采用生物酶拆分消旋体的方法获取目标手性中间体，该步骤最主要的杂质为构型错误的*R-对映异构体杂质，此外未完全水解的消旋底物、残留生物酶蛋白也会作为工艺杂质引入后续反应步骤。最终分子拼接阶段涉及酰胺键形成反应，过量的活化羧基片段容易发生二次偶联，产生二聚体副杂质，未完全反应的单个片段也会残留成为终产品中的工艺杂质。当前工艺优化方向已经转向不对称纯化学合成替代酶拆分工艺，可以从源头降低对映异构体杂质的产生概率，核心关键控制点为手性中间体的精制步骤，通过重结晶可以有效降低异构体杂质和残留副产物的水平。

从NMPA审评视角来看，国内申报卡帕塞替尼仿制药或创新药临床申请时，最核心的核查项目为手性杂质控制。卡帕塞替尼分子结构仅含一个手性中心，对映异构体杂质属于工艺来源杂质，按照NMPA《化学药物杂质研究的技术指导原则》，对映异构体杂质需要满足不超过0.1%的鉴定阈值要求，且必须建立专属的对映体分离检测方法，仅通过工艺参数控制不足以满足审评要求。EMA在该问题上要求更严格，明确要求对映异构体杂质必须作为特定杂质列入原料药放行质量标准，不接受仅在研发阶段研究、放行不检测的控制策略。第二个核心关注点为潜在基因毒性杂质控制，卡帕塞替尼合成过程中常用的酰胺缩合试剂可能产生磺酸酯类基因毒性副产物，NMPA要求按照ICH M7控制该类杂质在毒理学关注阈值（TTC）以内，EMA同样要求必须针对可预见的基因毒性杂质开发专属痕量检测方法，不接受仅通过工艺清除率论证的豁免策略。方法学层面，手性杂质建议采用Amylose系列手性色谱柱结合正相洗脱体系开发方法，可获得良好的对映体分离度；基因毒性杂质建议采用LC-MS/MS方法检测，满足TTC限度下的灵敏度要求（推断）。

卡帕塞替尼目前无EP官方杂质专论，现有公开信息仅能梳理潜在杂质谱的大致范围，研发机构开展注册申报时必须结合自身具体合成路线，开展完整的杂质研究，确定所有潜在杂质的来源和水平，建立符合监管要求的控制策略。EP后续版本大概率会随着该品种全球上市范围扩大纳入该品种，建议相关研发机构定期关注EDQM官网的更新动态，及时调整杂质研究方案符合最新药典要求。如需获取卡帕塞替尼相关杂质对照品、未知杂质定性服务或完整杂质谱覆盖的定制方案，可联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取专业支持。

对于化学药品注册申报而言，杂质对照品的质量和溯源性直接影响杂质研究结果的可靠性，是降低申报审评风险的核心要素。CATO Research Chemicals（佳途科技）提供卡帕塞替尼（Capivasertib）相关各类杂质对照品，所有产品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整的COA证书和可溯源文件，可直接支持EMA、NMPA、ICH框架下的各类注册申报场景。

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