左氧氟沙星（Levofloxacin）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版左氧氟沙星半水合物专论，共收载9个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities） 3个，其他可检出杂质（Other detectable impurities） 6个，有关物质检测采用两套高效液相色谱（HPLC）体系，主杂质检查与特定杂质F的专属检查结合。

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杂质A

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity A
• 化学名：(3R)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6- carboxylic acid
• CAS：100986-86-5
• SMILES：[H][C@@]1(C)COC2=C3C(=CC(F)=C2N2CCN(C)CC2)C(=O)C(C(=O)O)=CN31
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13713

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杂质B

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity B
• 化学名：(3S)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-10-(piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid
• CAS：2254176-11-7
• SMILES：[H][C@]1(C)COC2=C3C(=CC(F)=C2N2CCNCC2)C(=O)C(C(=O)O)=CN31
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13714

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杂质C

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity C
• 化学名：4-[(3S)-6-carboxy-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl]-1- methylpiperazine 1-oxide
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)COC2=C3C(=CC(F)=C2N2CCN+(O)CC2)C(=O)C(C(=O)O)=CN31
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity D
• 化学名：(3S)-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)COC2=C3C(=CC=C2N2CCN(C)CC2)C(=O)C(C(=O)O)=CN31
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-137127

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杂质E

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity E
• 化学名：(3S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-7-one
• CAS：178964-53-9
• SMILES：[H][C@]1(C)COC2=C3C(=CC(F)=C2N2CCN(C)CC2)C(=O)C=CN31
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13712

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杂质F

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity F
• 化学名：(3S)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid
• CAS：100986-89-8
• SMILES：[H][C@]1(C)COC2=C3C(=CC(F)=C2F)C(=O)C(C(=O)O)=CN31
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-137112

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杂质G

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity G
• 化学名：(3S)-9-fluoro-3-methyl-10-[[2-(methylamino)ethyl]- amino]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine-6-carboxylic acid
• CAS：1346603-62-0
• SMILES：[H][C@]1(C)COC2=C3C(=CC(F)=C2NCCNC)C(=O)C(C(=O)O)=CN31
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13715

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杂质H

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity H
• 化学名：ethyl (3S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine- 6-carboxylate
• CAS：177472-30-9
• SMILES：[H][C@]1(C)COC2=C3C(=CC(F)=C2N2CCN(C)CC2)C(=O)C(C(=O)OCC)=CN31
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-137110

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杂质I

• 官方名称：Levofloxacin Hemihydrate EP Impurity I
• 化学名：(3S)-10-fluoro-3-methyl-9-(4-methylpiperazin-1-yl)-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6- carboxylic acid
• CAS：178912-62-4
• SMILES：[H][C@]1(C)COC2=C3C(=CC(N4CCN(C)CC4)=C2F)C(=O)C(C(=O)O)=CN31
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-137111

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Levofloxacin专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.6 per cent

左氧氟沙星杂质主要来源于合成工艺的副反应，核心关键步骤为母核与1-甲基哌嗪的亲核取代反应，多数杂质都产生于这一节点。母核10位氟未被完全取代时，会保留双氟取代结构，生成指定杂质F；1-甲基哌嗪的甲基缺失，会生成去甲基化的指定杂质B；哌嗪环的氮原子易被氧化，生成N-氧化物杂质C；亲核取代发生位置异构，氟原子取代位置转移，生成位置异构杂质I。对应关键控制点为：亲核取代步骤严格控制物料配比、反应温度与反应时间，后续纯化步骤增加氧化杂质的去除步骤，可有效控制工艺杂质的生成量。

从NMPA审评视角来看，左氧氟沙星是国内仿制药一致性评价的重点品种，手性杂质A（左氧氟沙星的对映异构体）是注册申报的核心核查项目。左氧氟沙星为单一对映体药物，NMPA要求必须单独控制对映异构体杂质，EP专论中杂质A的限度为0.5%，符合国内监管要求；EMA同样要求手性杂质必须定入质量标准，与NMPA口径一致。另外，指定杂质F作为工艺中间体残留，EP单独建立了HPLC方法控制，国内申报中需要提供该杂质的工艺清除验证数据，方法学上可直接采用EP调整流动相比例的专属方法，无需重新开发，降低合规成本（推断）。

有EP官方CRS的杂质可通过EDQM获取，是方法学验证的首选来源；EP未提供单独官方CRS的杂质，需要企业自行解决对照品来源，杂质的纯度与溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，EP不要求强制鉴定，但如果实际生产中检出超过报告阈值，需要按照ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Levofloxacin EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Levofloxacin EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。