熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版熊去氧胆酸专论，专论中共收载9个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）7个，杂质控制采用薄层色谱法（TLC）检查特定杂质C，高效液相色谱法（HPLC）检查所有相关物质。

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杂质H

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity H
• 化学名：3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid
• CAS：78919-26-3
• SMILES：[H][C@]1(O)CC[C@@]2(C)C@@(C1)CC@(O)[C@@]1([H])[C@]3([H])CCC@(C@(C)CCC(=O)O)[C@@]3(C)CC[C@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14229

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杂质I

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity I
• 化学名：5β-cholane-3α,7β,24-triol
• CAS：130593-75-8
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC[C@@]2(C)C@@(C1)CC@(O)[C@@]1([H])[C@]3([H])CCC@(C@(C)CCCO)[C@@]3(C)CC[C@]21[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-142210

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杂质E

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity E
• 化学名：3α,12α-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid
• CAS：83-44-3
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC[C@@]2(C)C@(CC[C@]3([H])[C@]2([H])CC@(O)[C@@]2(C)[C@@]3([H])CC[C@]2([H])C@(C)CCC(=O)O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14227

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杂质F

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity F
• 化学名：3α-hydroxy-7-oxo-5β-cholan-24-oic acid
• CAS：4651-67-6
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC[C@@]2(C)C@(CC(=O)[C@@]3([H])[C@]4([H])CCC@(C@(C)CCC(=O)O)[C@@]4(C)CC[C@]23[H])C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14221

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杂质G

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity G
• 化学名：methyl 3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oate
• CAS：10538-55-3
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC[C@@]2(C)C@@(C1)CC@(O)[C@@]1([H])[C@]3([H])CCC@(C@(C)CCC(=O)OC)[C@@]3(C)CC[C@]21[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14228

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杂质A

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity A
• 化学名：3α,7α-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid
• CAS：474-25-9
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC[C@@]2(C)C@@(C1)CC@@(O)[C@@]1([H])[C@]3([H])CCC@(C@(C)CCC(=O)O)[C@@]3(C)CC[C@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14223

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杂质B

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity B
• 化学名：3α,7α,12α-trihydroxy-5β-cholan-24-oic acid
• CAS：81-25-4
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC[C@@]2(C)C@@(C1)CC@@(O)[C@@]1([H])[C@]3([H])CCC@(C@(C)CCC(=O)O)[C@@]3(C)C@@(O)C[C@]21[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14225

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杂质C

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity C
• 化学名：3α-hydroxy-5β-cholan-24-oic acid
• CAS：434-13-9
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC[C@@]2(C)C@(CC[C@@]3([H])[C@]4([H])CCC@(C@(C)CCC(=O)O)[C@@]4(C)CC[C@@]32[H])C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14224

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杂质D

• 官方名称：Ursodeoxycholic Acid EP Impurity D
• 化学名：3α,7β,12α-trihydroxy-5β-cholan-24-oic acid
• CAS：2955-27-3
• SMILES：[H][C@@]1(O)CC[C@@]2(C)C@@(C1)CC@(O)[C@@]1([H])[C@]3([H])CCC@(C@(C)CCC(=O)O)[C@@]3(C)C@@(O)C[C@]21[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14226

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Ursodeoxycholic Acid专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 15 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (1.5 per cent)

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熊去氧胆酸杂质控制的核心难点在于结构类似杂质的色谱分离。EP方法中，杂质H与主成分Ursodeoxycholic Acid的相对保留时间仅为0.9，二者结构差异仅为3位羟基的手性构型，空间结构高度相似，对分离度要求严苛，EP明确要求二者分离度不低于1.5，普通C18柱在该条件下难以稳定满足系统适用性要求。指定杂质A（鹅去氧胆酸）是主成分的7位羟基手性异构体，相对保留时间为主成分的2.8倍，分离难度相对较低，但由于其是合成工艺的主要原料残留，含量通常较高，需严格控制限度。针对该品种的低含量手性杂质检测，可采用Cellulose系列手性色谱柱结合LC-MS/MS提高检测灵敏度（推断）。

从NMPA审评视角来看，熊去氧胆酸国内注册申报中，杂质A和杂质C是重点核查项目。熊去氧胆酸工业生产多以鹅去氧胆酸（杂质A）为起始原料经手性异构化得到，杂质A属于工艺原料残留，EP指定其限度为1.0%，NMPA要求对于起始原料残留必须提供充分的工艺清除数据，若为仿制药一致性评价，需与原研杂质谱进行对比，杂质A水平不得高于原研获批水平。杂质C（石胆酸）具有潜在肝毒性，EP单独采用TLC控制其限度不超过0.1%，NMPA对于毒性杂质的管控要求更加严格，需提供充分的毒性评估数据，若实际生产中杂质C水平低于界定阈值可无需额外研究，若高于限度则需优化工艺降低残留。EMA与NMPA要求基本一致，均要求所有指定杂质必须符合EP限度要求，未指定杂质单个不超过0.1%，总杂质不超过1.5%。

对照品的来源直接影响杂质检测方法的可靠性。有EP官方CRS的杂质A、C、H可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。其余6个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度、结构确证和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，根据ICH Q3A要求无需强制鉴定，但若在实际产品中检出超过0.05%的忽略限，需进行结构确证和安全性评估。如需获取熊去氧胆酸EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从注册申报合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid）EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，可满足仿制药研发、一致性评价、方法学验证等不同需求。