比索洛尔（Bisoprolol）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载比索洛尔富马酸盐专论，共明确15个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）3个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）12个，有关物质检测采用反相高效液相色谱法（HPLC），梯度洗脱，225nm紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity A
• 化学名：(2RS)-1-(4-hydroxymethyl-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(CO)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity B
• 化学名：(2RS)-1-isopropylamino-3-[4-(2-propoxy-ethoxymethyl)-phenoxy]propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(COCCOCCC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity F
• 化学名：(2RS)-2-[4-(2-isopropoxy-ethoxymethyl)phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CNC(C)C)OC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质N

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity N
• 化学名：(2RS)-1-[4-[(2-ethoxyethoxy)methyl]phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(COCCOCC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质S

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity S
• 化学名：4-hydroxybenzaldehyde
• CAS：65581-83-1
• SMILES：O=CC1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1790849

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杂质D

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity D
• 化学名：1-[4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzyloxyl-methyl]phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol
• CAS：1225195-71-0
• SMILES：[H]C(O)(CNC(C)C)COC1=CC=C(COCC2=CC=C(OCC([H])(O)CNC(C)C)C=C2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12474

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杂质E

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity E
• 化学名：(EZ)-[3-[4-(2-isopropoxy-ethoxymethyl)phenoxy]allyl]-isopropylamine
• CAS：1217245-60-7
• SMILES：CC(C)NCC=COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-124725

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杂质G

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity G
• 化学名：(2RS)-1-[4-[[(2-isopropoxyethoxy)methoxy]methyl]phe-noxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(COCOCCOC(C)C)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质K

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity K
• 化学名：2-isopropoxyethyl 4-[[(2RS)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]oxy]benzoate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(C(=O)OCCOC(C)C)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质L

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity L
• 化学名：4-[[(2RS)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]oxy]-benzaldehyde
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(C=O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质Q

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity Q
• 化学名：(2RS)-1-(isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethoxy)methyl]phenoxypropan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(COCCOC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质R

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity R
• 化学名：(2RS)-1-(isopropylamino)-3-(4-methylphenoxy)propan-2-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CNC(C)C)COC1=CC=C(C)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质T

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity T
• 化学名：4-[(3-isopropyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methoxy]-benzaldehyde
• CAS：—
• SMILES：CC(C)N1CC(COC2=CC=C(C=O)C=C2)OC1=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-124761

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杂质U

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity U
• 化学名：5-[[4-(hydroxymethyl)phenoxy]methyl]-3-isopropyl-1,3-oxazolidin-2-one
• CAS：1071765-44-0
• SMILES：CC(C)N1CC(COC2=CC=C(CO)C=C2)OC1=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-124721

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杂质C

• 官方名称：Bisoprolol Fumarate EP Impurity C
• 化学名：1-[4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-benzyl]phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol
• CAS：1225195-70-9 (free base)
• SMILES：[H]C(O)(CNC(C)C)COC1=CC=C(CC2=CC=C(OCC([H])(O)CNC(C)C)C=C2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1138354

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Bisoprolol专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： not more than 0.5 per cent

比索洛尔有关物质检测的核心难点在于结构类似杂质与主峰的分离，其中杂质G与比索洛尔主峰结构仅相差一个氧亚甲基单元，相对保留时间仅为主峰的1.1倍，相似度极高，分离难度大。EP明确要求杂质G与主峰的峰谷比不得低于2.5，对色谱柱柱效、柱温控制、梯度洗脱程序精度都提出了较高要求。EP方法采用5μm粒径C18柱，柱温严格控制在20±2℃，通过多步梯度洗脱实现所有杂质分离，流动相加入磷酸抑制硅羟基次级吸附，改善峰形。对于低含量痕量杂质，可采用LC-MS/MS方法辅助定性，提高检测灵敏度（推断）。

从NMPA审评视角来看，国内比索洛尔仿制药申报或一致性评价中，三个EP指定杂质A、E、G是核查重点，尤其是杂质G，一方面分离难度大，方法学验证中系统适用性不达标会直接导致杂质定量结果不准确，另一方面杂质G是合成过程中侧链烷基化的主要副产物，其含量直接反映工艺控制水平。NMPA要求必须严格满足EP规定的系统适用性要求，单个未知杂质超过0.10%的需要开展结构确证，符合ICH Q3A对原料药杂质控制的 general 要求。EMA审评同样要求严格执行EP杂质控制限度，未对该品种提出额外加严要求。企业需要在合成工艺的侧链缩合步骤优化反应条件，减少烷化副反应，从源头控制指定杂质的生成。

有EP官方CRS的杂质A、E、G可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。其余12个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，杂质对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于12个其他可检出杂质，EP不要求强制鉴定，但如果实际生产中检出水平超过鉴定阈值，需要按照ICH Q3A要求开展结构确证和安全性评估。如需获取Bisoprolol EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Bisoprolol EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034双认证（CNAS + ANAB）要求，每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。