他达拉非（Tadalafil）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典（EP 11.0）Tadalafil专论，专论共收载9个可检测杂质，其中指定杂质（Specified impurities）1个，其他可检测杂质（Other detectable impurities）8个，采用两种高效液相色谱（HPLC）法分别控制手性杂质与普通有关物质。

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杂质A

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity A
• 化学名：(6R,12aS)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4- b]indole-1,4-dione
• CAS：171596-27-3
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=C3OCOC3=C2)C2=C(C[C@@]3([H])C(=O)N(C)CC(=O)N13)C1=CC=CC=C1N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10871

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杂质B

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity B
• 化学名：(6S,12aS)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4- b]indole-1,4-dione
• CAS：629652-72-8
• SMILES：[H][C@]1(C2=CC=C3OCOC3=C2)C2=C(C[C@@]3([H])C(=O)N(C)CC(=O)N13)C1=CC=CC=C1N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10872

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杂质C

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity C
• 化学名：(6S,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4- b]indole-1,4-dione
• CAS：171596-28-4
• SMILES：[H][C@]1(C2=CC=C3OCOC3=C2)C2=C(C[C@]3([H])C(=O)N(C)CC(=O)N13)C1=CC=CC=C1N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10873

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杂质D

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity D
• 化学名：(6bR)-12-(1,3-benzodioxol-5-yl)-12a-hydroxy-8-methyl-6a,6b,8,9,12,12a-hexahydropyrazino[1′,2′:1,2]- pyrrolo[3,4-c]quinoline-6,7,10(5H)-trione
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(C2=CC=C3OCOC3=C2)N2C(=O)CN(C)C(=O)[C@@]2([H])C2([H])C(=O)NC3=CC=CC=C3C12O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10874

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杂质E

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity E
• 化学名：(6R,12aR,12bR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6a-hydroxy-2-methyl-2,3,6a,7,12a,12b-hexahydropyrazino[1′,2′:1,5]- pyrrolo[3,4-b]quinoline-1,4,12(6H)-trione
• CAS：2520114-41-2
• SMILES：[H][C@]1(C2=CC=C3OCOC3=C2)N2C(=O)CN(C)C(=O)[C@@]2([H])[C@@]2([H])C(=O)C3=CC=CC=C3NC12O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10875

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杂质F

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity F
• 化学名：(8a′R)-6′-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2′-methyl-2′,3′,8′,8a′-tetrahydro-6′H-spiro[3,1-benzoxazine-4,7′-pyrrolo[1,2- a]pyrazine]-1′,2,4′(1H)-trione
• CAS：2747958-44-5
• SMILES：[H]C1(C2=CC=C3OCOC3=C2)N2C(=O)CN(C)C(=O)[C@@]2([H])CC12OC(=O)NC1=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10876

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杂质G

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity G
• 化学名：(12bR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-12-hydroxy-2-methyl-2,3,6,12b-tetrahydropyrazino[1′,2′:1,5]pyrrolo- [3,4-b]quinoline-1,4-dione
• CAS：2520114-46-7
• SMILES：[H]C1(C2=CC=C3OCOC3=C2)C2=NC3=CC=CC=C3C(O)=C2[C@]2([H])C(=O)N(C)CC(=O)N12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10877

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杂质H

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity H
• 化学名：(6R,14aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,14,14a-tetrahydropyrazino[1,2-d][1,4]benzodiazonine-1,4,7,13- (6H,8H)-tetrone
• CAS：1978322-98-3
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=C3OCOC3=C2)C(=O)NC2=CC=CC=C2C(=O)C[C@]2([H])C(=O)N(C)CC(=O)N12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-108787

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杂质I

• 官方名称：Tadalafil EP Impurity I
• 化学名：(8a′R)-6′-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2′-methyl-2′,3′,8′,8a′- tetrahydro-6′H-spiro[indole-3,7′-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]- 1′,2,4′(1H)-trione
• CAS：2378614-29-8
• SMILES：[H]C1(C2=CC=C3OCOC3=C2)N2C(=O)CN(C)C(=O)[C@@]2([H])CC12C(=O)NC1=CC=CC=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10879

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Tadalafil专论原文 Disregard limit： 0.05%（0.5倍参比溶液主峰面积） Total impurities limit： 不超过0.3%（3倍参比溶液主峰面积）

他达拉非杂质控制的核心难点在于手性差向异构体的分离，EP收载的A/B/C三个杂质均为主成分的手性中心差向异构体，结构相似度极高。其中杂质A与主成分保留时间仅相差约20%，EP要求采用直链淀粉衍生物硅胶手性色谱柱，系统适用性要求分离度不低于2.0，对色谱柱性能和流动相比例精度要求较高。普通有关物质检测中，杂质A+C与主成分保留时间仅相差约3%，要求峰谷比不低于3.3，进一步提升了分离难度，对于多批次生产中同时检出多个相近杂质，建议采用LC-MS/MS辅助定位，避免误判（推断）。

从NMPA审评视角来看，他达拉非仿制药申报和一致性评价中，手性杂质是首要重点核查项目，手性杂质可能存在不同的药理活性和安全性风险，NMPA严格要求对手性杂质进行单独控制，符合ICH Q3A原料药杂质控制的监管要求。EP已明确将杂质A列为指定杂质，控制限度为0.15%，国内申报时需严格遵循该限度要求，同时提供完整方法学验证数据证明方法的分离能力。EMA监管要求与EP保持一致，均要求手性杂质必须单独检出控制。工艺控制层面，手性杂质主要产生于最后一步环化构建手性中心的过程，需要严格控制反应条件提升立体选择性，从源头降低差向异构体的生成量（推断）。

EP官方仅提供他达拉非主成分的CRS，本次列出的9个杂质均无EP官方CRS，主成分对照品可通过EDQM获取，是方法学验证的首选。对于无官方CRS的杂质，企业需自行解决来源问题，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于其他可检测杂质，EP要求无需强制鉴定，但若实际检出超过0.05%鉴定阈值的杂质，需按照ICH Q3A要求完成结构确证和安全性风险评估。如需获取Tadalafil EP全套杂质对照品，包括EP未提供官方CRS的杂质，欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Tadalafil EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，满足药企注册申报对杂质对照品合规性的全维度要求。