利多卡因（Lidocaine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版本收载了Lidocaine专论，共列出10个可检出杂质，其中Specified杂质1个，Other detectable杂质9个，有关物质采用**反相高效液相色谱（HPLC）**法进行检测控制。

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杂质A

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity A
• 化学名：2,6-dimethylaniline
• CAS：87-62-7
• SMILES：CC1=C(N)C(C)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：LAZO111423-ME

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杂质B

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity B
• 化学名：2-(diethylazinoyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide(lidocaine N-oxide)
• CAS：73-78-9
• SMILES：CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CP146261

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杂质C

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity C
• 化学名：N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide
• CAS：73-78-9
• SMILES：CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CP146261

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杂质D

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity D
• 化学名：N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(ethylamino)acetamide
• CAS：7729-94-4
• SMILES：CCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16794

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杂质E

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity E
• 化学名：2,2′-iminobis(N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide)
• CAS：1135231-62-7
• SMILES：CC1=C(NC(=O)CNCC(=O)NC2=C(C)C=CC=C2C)C(C)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1069451

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杂质F

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity F
• 化学名：2-(diethylamino)-N-(2,3-dimethylphenyl)acetamide
• CAS：142713-08-4
• SMILES：CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C(C)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-167921

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杂质G

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity G
• 化学名：N-(2,6-dimethylphenyl)-2-((1-methylethyl)amino)acetamide
• CAS：35891-87-3
• SMILES：CC1=C(NC(=O)CNC(C)C)C(C)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16797

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杂质H

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity H
• 化学名：2-chloro-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide
• CAS：1131-01-7
• SMILES：CC1=C(NC(=O)CCl)C(C)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16798

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杂质I

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity I
• 化学名：2-(diethylamino)-N-(2,4-dimethylphenyl)acetamide
• CAS：17289-54-2
• SMILES：CCN(CC)CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16799

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杂质J

• 官方名称：Lidocaine EP Impurity J
• 化学名：2-(diethylamino)-N-(2,5-dimethylphenyl)acetamide
• CAS：1012864-23-1
• SMILES：CCN(CC)CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-167990

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Lidocaine专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the peak due to lidocaine in the chromatogram obtained with reference solution (d) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 5 times the area of the peak due to lidocaine in the chromatogram obtained with reference solution (d) (0.5 per cent)

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利多卡因的合成核心步骤为2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的酰化缩合，再与二乙胺发生亲核取代反应（推断），根据公开专利信息，酰化过程中容易发生原料残留、过度副反应，而取代反应中易发生烷基取代不完全、位置异构副反应。对应EP列出的杂质，原料残留主要为杂质A（2,6-dimethylaniline），未完全取代的中间体副产物为杂质H，位置异构副产物包括杂质F、I、J，过度缩合产生的二聚副产物为杂质E，均是合成工艺中的关键控制点，需要对酰化反应温度、物料配比进行精准控制，从源头降低杂质水平。

从NMPA注册审评视角来看，利多卡因作为临床常用的局部麻醉原料药，仿制药申报和一致性评价中，杂质A是核心核查重点，该杂质属于芳胺类潜在基因毒性杂质，EP对其控制限度严格到0.01%，符合ICH M7和NMPA对基因毒性杂质的控制要求，申报中必须提供准确的定量方法，且必须使用经结构确认的杂质对照品完成方法学验证。EMA与EP的要求与NMPA一致，同样将杂质A列为唯一强制控制的特定杂质。对于其余9个可检出杂质，无需逐一进行结构确证，但若单个杂质实际检出超过0.10%的鉴定阈值，需按ICH Q3A要求补充结构确证和安全性评估（推断）。

对于对照品来源，目前EP未给利多卡因的任何杂质提供官方CRS，如需官方对照品可向EDQM定制，方法学验证优先选择官方溯源的对照品。对于无官方CRS的杂质，企业需自行解决来源问题，对照品的纯度和溯源性直接决定有关物质方法的可靠性。对于Other detectable杂质，无需强制鉴定，但若检出超过忽略限的杂质，需按ICH Q3A要求评估是否需要进一步研究。如需获取Lidocaine EP全套杂质对照品，包括EP未提供官方CRS的杂质，欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Lidocaine EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，支持EMA/NMPA/ICH全场景注册申报，为杂质研究提供合规可靠的对照品支持。