阿托伐他汀（Atorvastatin）的EP全套杂质有哪些？

本次分析基于欧洲药典EP 11.0版阿托伐他汀钙三水合物专论，共收载8个已知杂质，其中指定控制杂质（Specified impurities）5个，可检出非强制鉴定杂质（Other detectable impurities）3个；采用手性高效液相色谱（HPLC）控制对映异构体杂质，反相梯度HPLC控制其他有关物质，整体控制框架符合EP对原料药杂质控制的标准要求。

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杂质A

• 官方名称：desfluoroatorvastatin
• 化学名：(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-[5-(1-methylethyl)-2,3-diphenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]heptanoic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：—
• 化学名：(3RS,5SR)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)- 3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5- dihydroxyheptanoic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：fluoroatorvastatin
• 化学名：(3R,5R)-7-[2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5- dihydroxyheptanoic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：—
• 化学名：3-[(4-fluorophenyl)carbonyl]-2-(2-methylpropanoyl)-N,3-diphenyloxirane-2-carboxamide
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：ent-atorvastatin
• 化学名：(3S,5S)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5- dihydroxyheptanoic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：—
• 化学名：(3R,5R)-7-[[(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H- pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyl]amino]-3,5- dihydroxyheptanoic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：3-O-methylatorvastatin
• 化学名：(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]-5-hydroxy- 3-methoxyheptanoic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：—
• 化学名：(4R,6R)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]ethyl]-4- hydroxytetrahydro-2H-pyran-2-one
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Atorvastatin专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： not more than 1.5 per cent

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阿托伐他汀的杂质控制核心难点在于手性异构体和结构类似杂质的分离，对映异构体杂质ent-atorvastatin（杂质E）与主成分仅手性构型不同，结构完全一致，常规反相色谱无法实现分离，EP专论采用amylose derivative直链淀粉衍生物手性硅胶柱，在正相流动相体系下实现分离，要求分离度不低于2.0，对色谱柱柱效、流动相比例的均一性控制要求较高。对于极性、结构都非常接近的指定杂质A和B，两者相对保留时间仅相差0.1倍，结构差异仅为一个氟取代基，EP要求两者与主峰的分离度不低于1.5，且明确指出缓冲液pH值会直接影响主峰保留时间，方法开发阶段需要精准调节醋酸铵缓冲液的pH值。目前EP方法手性杂质检测运行时间长达约44分钟，检测效率偏低，可尝试采用小颗粒填料手性柱缩短分析时间（推断）。

从NMPA审评视角，阿托伐他汀是国内仿制药一致性评价的重点品种，杂质研究的核心核查点是手性杂质E的控制。阿托伐他汀的药理活性严格依赖(3R,5R)的特定手性构型，对映异构体杂质E无药理活性，还可能存在潜在的安全性风险，因此NMPA要求仿制药申报必须严格控制该杂质在0.3%以内，该要求与EP和EMA的标准一致。EMA和EP均明确指定杂质需要使用官方CRS进行定位和定量校正，国内申报中若使用自制对照品，需要提供完整的结构确证、纯度标定和溯源资料，审评认可度低于EP官方CRS。其次，总杂质限度控制在1.5%以内，符合ICH Q3A对原料药杂质控制的一般要求，国内仿制药申报中，若生产工艺产生超出EP收载范围的未知杂质，超过0.05%鉴定限的必须按ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。

对照品来源的合规性直接影响杂质研究结果的有效性，EP官方标注有CRS的5个指定杂质均可通过EDQM官方渠道获取，是方法学验证和成品放行检测的首选。对于F、G、H三个可检出杂质，EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，其纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性，必须严格做好纯度标定和结构确证。对于Other detectable类杂质，EP不要求强制鉴定，但若实际生产过程中检出超过0.10%限度的该类杂质，需要按ICH Q3A要求评估是否开展后续的结构确证和安全性研究。如需获取Atorvastatin EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从注册申报对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供阿托伐他汀（Atorvastatin）EP全套杂质对照品，生产质控体系符合ISO 17034标准，获得CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整的COA分析证书及溯源文件，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景，可充分满足仿制药研发、一致性评价的杂质研究需求。