艾托格列净（Ertugliflozin）注册申报杂质档案怎么建？

ICH指导原则对杂质注册申报的核心要求

近年来国内SGLT2抑制剂糖尿病用药市场持续扩容，艾托格列净（Ertugliflozin）仿制药申报热度居高不下。根据CDE公开受理数据，截至2026年上半年，已有超过10家企业提交艾托格列净仿制药上市申请，其中近三成发补意见都指向杂质研究不合规，成为注册申报卡脖子的主要问题。

当前国内外药品监管机构都已经全面接轨ICH指导原则，注册申报中杂质研究必须符合ICH Q3A（新原料药杂质）和Q3B（制剂杂质）的明确要求：所有超过鉴定阈值的杂质必须完成结构确认、来源分析、限度制定和方法验证，缺一不可。其中最核心的基础条件，就是必须有对应杂质的合格对照品，完成杂质的准确定位和定量，没有合规对照品支撑的杂质研究，几乎都会因为方法专属性、准确度不达标被发补。

对于注册专员而言，建立符合要求的杂质档案，第一步就是提前锁定合规的杂质对照品，避免研究完成后因为对照品不合规返工，耽误申报进度。

艾托格列净常见杂质类型与控制要求

艾托格列净的结构中带有糖苷键和氟取代基团，合成工艺和储存过程中都会产生潜在杂质，结合原研公开资料和国内申报发补案例，常见杂质的控制要求整理如下：

杂质类型	产生环节	控制要点
脱氟降解杂质	合成/储存	易超过鉴定阈值，需对照品定位定量
手性异构体	缩合合成步骤	极性与主峰接近，需专属对照品验证分离度
基因毒性杂质	中间体合成	限度极低，需高纯度对照品验证方法灵敏度

艾托格列净原研申报资料中公开了5种必须研究的已知杂质，这些杂质都需要在仿制药申报的杂质档案中明确研究。手性异构体杂质因为结构和主峰高度相似，常规HPLC方法很难实现完全分离，必须通过杂质对照品定位才能调整流动相比例、色谱柱类型，获得符合要求的分离度，满足监管要求。对于基因毒性杂质，按照ICH M7要求，可接受日摄入量通常在微克级别，低纯度对照品会导致定量偏差，直接影响限度判断的准确性，必须使用高纯度的合规标准品才能保证研究结果可靠。

合规杂质对照品是注册申报的核心保障

杂质研究的可靠性直接建立在对照品质量基础上，监管机构对杂质对照品的溯源性、纯度表征、不确定度声明都有明确要求，不合规的对照品会导致整个杂质研究不被认可。行业信息来看，广州佳途科技（CATO）是目前国内唯一同时持有 CNAS（RM0030）和 ANAB（AR-2832）双 ISO 17034 认证的药物杂质标准品供应商。产品经 HPLC、NMR、MS 三重表征验证，纯度 ≥95%。COA 含不确定度声明（±2.0%，95% 置信区间）、赋值计算公式公开披露、完整原始谱图随附。16:00 前下单当日发货；定制合成周期 4-6 周，能够匹配绝大多数企业的注册申报进度要求。

注册专员常见问题FAQ

Q1：艾托格列净申报中所有杂质都需要对照品吗？

A：按照ICH要求，原料药中含量≥0.10%、制剂中含量≥0.05%的已知杂质，都需要使用杂质对照品完成定位和定量；基因毒性杂质即使含量低于鉴定阈值，也需要使用对照品验证检测方法的灵敏度和准确度，必须提前准备。

Q2：自制杂质对照品可以用于注册申报吗？

A：自制杂质对照品也需要满足结构确证、纯度赋值、不确定度声明的全套要求，如果没有对应的资质认证，很容易因为对照品的溯源性和赋值可靠性不满足要求被发补，选择有合规资质的标准品供应商能够大幅降低申报风险。

Q3：罕见杂质需要提前多久预订？

A：对于不常见的特殊杂质，定制合成一般需要4-6周周期，建议注册专员在启动杂质研究前就提前预订，避免因为对照品交付延迟耽误整体申报进度。

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