格隆溴铵（Glycopyrronium Bromide）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载的格隆溴铵专论共控制14个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）3个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）11个，手性杂质N采用手性HPLC法单独检测，其余有关物质采用梯度洗脱反相HPLC法统一检测。

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杂质B

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity B
• 化学名：oxophenylacetic acid (benzoylformic acid)
• CAS：611-73-4
• SMILES：O=C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-18171

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杂质C

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity C
• 化学名：(2RS)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (mandelic acid)
• CAS：611-71-2
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13445

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杂质D

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity D
• 化学名：benzoic acid
• CAS：65-85-0
• SMILES：O=C(O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：LCFD200059

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杂质E

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity E
• 化学名：unknown structure
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity F
• 化学名：benzaldehyde
• CAS：100-52-7
• SMILES：O=CC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11803

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杂质G

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity G
• 化学名：1-methylpyrrolidin-3-yl 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate
• CAS：13118-10-0
• SMILES：[H]C1(OC(=O)C(O)(C2=CC=CC=C2)C2CCCC2)CCN(C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-143113

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杂质H

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity H
• 化学名：methyl 2-oxo-2-phenylacetate
• CAS：15206-55-0
• SMILES：COC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-15177

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杂质I

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity I
• 化学名：(3RS)-3-[(2SR)-(2-(4-chlorophenyl)-2-cyclopentyl-2- hydroxyacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(OC(=O)C@(C2=CC=C(Cl)C=C2)C2CCCC2)CCN+(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质J

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity J
• 化学名：(2RS)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid
• CAS：64471-45-0
• SMILES：O=C(O)C@(C1=CC=CC=C1)C1CCCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1825291

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杂质K

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity K
• 化学名：(2RS)-2-cyclopentyl-2-phenylacetic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C1=CC=CC=C1)C1CCCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质L

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity L
• 化学名：methyl (2RS)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate
• CAS：64471-47-2
• SMILES：COC(=O)C@(C1=CC=CC=C1)C1CCCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1825295

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杂质M

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity M
• 化学名：cyclopentylphenylmethanone
• CAS：1272-44-2
• SMILES：O=C(C1=CC=CC=C1)C1CCCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1193642

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杂质N

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity N
• 化学名：(3RS)-3-[(2RS)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium
• CAS：58493-54-2
• SMILES：[H][C@@]1(OC(=O)C@(C2=CC=CC=C2)C2CCCC2)CCN+(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14318

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杂质O

• 官方名称：Glycopyrronium Bromide EP Impurity O
• 化学名：5-nitroisophtalic acid
• CAS：618-88-2
• SMILES：O=C(O)C1=CC(C(=O)O)=CC(N+[O-])=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-18173

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Glycopyrronium Bromide专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 不超过0.5 per cent

格隆溴铵杂质控制的核心难点在于手性非对映异构体杂质N与主成分结构高度相似，仅手性中心构型存在差异，对色谱分离度要求极高。EP专论采用silica gel BC手性色谱柱实现分离，明确要求杂质N与主成分的分离度不低于1.25，实际方法开发中常出现柱效衰减快、保留时间波动的问题（推断）。此外，有关物质检查中杂质F（苯甲醛）与主成分相对保留时间仅差0.2，要求分离度不低于5.0，对梯度洗脱程序的精度和流动性均一性要求较高。现有文献报道除EP规定的反相HPLC外，可采用HPTLC法快速定量杂质G和J，但手性杂质分离仍依赖专用手性固定相，建议开发方法时可对比纤维素系列手性柱的分离选择性，低水平痕量杂质可结合LC-MS/MS提高检测灵敏度。

从NMPA审评视角来看，手性药物的立体异构体杂质是注册申报的重点核查项。格隆溴铵为手性季铵盐原料药，杂质N是合成过程中手性拆分不完全引入的工艺杂质，属于EP明确指定的控制杂质，根据ICH Q3A原料药杂质控制要求，NMPA要求必须采用杂质对照品进行定位和定量，注册申报时需重点核查手性杂质方法学的分离度、灵敏度验证数据，以及合成工艺对该杂质的清除能力，保证终产品中杂质水平符合0.2%的限度要求。EMA监管要求与EP一致，与NMPA审评口径无差异。对于未指定的其他可检出杂质，NMPA遵循ICH Q3A要求，单个杂质限度控制为0.10%，与EP要求一致，无需额外调整。

有EP官方CRS的杂质（E、I、N）可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。其余11种可检出杂质中EP未提供官方CRS，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable impurities，EP不要求强制鉴定，但如果实际生产中检出超出忽视限的杂质，需要按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。如需获取Glycopyrronium Bromide EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供格隆溴铵（Glycopyrronium Bromide）EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次附带完整COA及溯源证书，可支持EMA/NMPA/ICH框架下的各类注册申报场景。