头孢克肟（Cefixime）的EP全套杂质有哪些？

EP 11.0版头孢克肟专论中共列出6个杂质，全部为**Specified（指定）**杂质，无其他可检出非指定杂质；有关物质检测采用反相高效液相色谱（HPLC）法，残留乙醇检测采用顶空气相色谱法。

---

杂质A

• 官方名称：Cefixime EP Impurity A
• 化学名：2-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxymethoxy)-imino]acetyl]amino]-2-[(2R)-5-methyl-7-oxo-1,2,5,7- tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-2-yl]acetic acid
• CAS：1614255-90-1
• SMILES：[H][C@@]1(C(NC(=O)/C(=N\OCC(=O)O)C2=CSC(N)=N2)C(=O)O)NC2=C(CS1)C(C)OC2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11392

---

杂质B

• 官方名称：Cefixime EP Impurity B
• 化学名：2-[[[(Z)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[[(2R,5RS)-5-methyl- 7-oxo-1,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-2- yl]methyl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy]acetic acid
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)OC(=O)C2=C1CSC@(CNC(=O)/C(=N\OCC(=O)O)C1=CSC(N)=N1)N2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-113992

---

杂质C

• 官方名称：Cefixime EP Impurity C
• 化学名：(6R,7S)-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy-methoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS：72701-01-0
• SMILES：[H][C@]12SCC(C)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)/C(=N\OCC(=O)O)C1=CSC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11397

---

杂质D

• 官方名称：Cefixime EP Impurity D
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy-methoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid (cefixime (E)-isomer)
• CAS：72701-01-0
• SMILES：[H][C@]12SCC(C)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)/C(=N\OCC(=O)O)C1=CSC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11397

---

杂质E

• 官方名称：Cefixime EP Impurity E
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy-methoxy)imino]acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS：72701-01-0
• SMILES：[H][C@]12SCC(C)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)/C(=N\OCC(=O)O)C1=CSC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11397

---

杂质F

• 官方名称：Cefixime EP Impurity F
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-ethoxy-2-oxoethoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS：72701-01-0
• SMILES：[H][C@]12SCC(C)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)/C(=N\OCC(=O)O)C1=CSC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11397

---

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Cefixime专论原文 Disregard limit： 0.1 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.1 per cent) Total impurities limit： not more than 3 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (3 per cent)

头孢克肟的多个指定杂质与主成分结构高度相似，对色谱分离提出了较高挑战。其中杂质D为头孢克肟的(E)-异构体，仅侧链肟基构型不同，与主成分保留行为接近，EP专论明确要求两者分离度不得低于2.0，否则需要调整流动相乙腈比例优化分离。7-差向异构体杂质C与主成分仅7位手性构型差异，属于差向异构体，普通反相色谱分离难度较大（推断）。现有公开方法显示，采用5μm粒径的十八烷基硅烷键合硅胶柱，在柱温40℃、pH6.5的四丁基氢氧化铵缓冲体系下，可实现主成分与所有指定杂质的有效分离，无需更换手性色谱柱，方法耐用性较好。

国内注册申报中，头孢克肟属于已上市仿制药，一致性评价要求杂质谱与原研/EP标准对齐，两个结构类似的指定杂质——E型异构体（杂质D）和7-差向异构体（杂质C）是审评核查重点，原因在于二者均为工艺副产物/异构化产物，其水平直接反映合成工艺的控制能力。NMPA要求仿制药杂质水平不得超过原研产品和药典标准限度，若企业自制杂质对照品，需提供完整的结构确证和纯度标定资料。EMA对杂质控制的要求与EP基本一致，所有指定杂质单杂不得超过0.5%，与NMPA审评口径无明显差异。建议企业在方法学验证阶段，重点考察杂质D与主峰的分离度，确保满足EP要求的2.0最低分离度，同时对工艺中易发生的异构化反应设置关键控制点，降低这两个杂质的生成水平。β-内酰胺类抗生素中的聚合物杂质可能引发致敏反应，但本品种EP专论未单独列出聚合物杂质，国内注册申报中若检出聚合物，需按照ICH Q3A要求进行安全性评估（推断）。

EP官方仅提供头孢克肟主成分的CRS，所有6个指定杂质均无EP官方CRS，企业需自行解决杂质对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响有关物质方法学验证的结果有效性。对于可检出的非指定杂质，无需强制鉴定，但实际检出水平超过鉴定阈值时，需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。如需获取Cefixime EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供头孢克肟（Cefixime）EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整的COA分析证书和溯源证书，可直接支持EMA、NMPA以及符合ICH指导原则的注册申报需求。