布美他尼（Bumetanide）的EP全套杂质有哪些？

本次信息基于欧洲药典EP 11.0版布美他尼专论整理，专论共收录控制杂质4种，全部为指定杂质（Specified impurities），无额外需强制控制的其他可检出杂质；有关物质检测采用反相高效液相色谱法（HPLC），以离子对流动相体系实现各杂质分离。

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杂质A

• 官方名称：Bumetanide EP Impurity A
• 化学名：3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid
• CAS：28328-53-2
• SMILES：NS(=O)(=O)C1=C(OC2=CC=CC=C2)C(N+[O-])=CC(C(=O)O)=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-19861

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杂质B

• 官方名称：Bumetanide EP Impurity B
• 化学名：3-amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid
• CAS：28328-54-3
• SMILES：NC1=C(OC2=CC=CC=C2)C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)O)=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-19862

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杂质C

• 官方名称：Bumetanide EP Impurity C
• 化学名：butyl 3-(butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate
• CAS：32643-00-8
• SMILES：CCCCNC1=CC(C(=O)OCCCC)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-19863

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杂质D

• 官方名称：Bumetanide EP Impurity D
• 化学名：3-[[(2RS)-2-ethylhexyl]amino]-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CCCC)CNC1=C(OC2=CC=CC=C2)C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Bumetanide专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than twice the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.2 per cent)

布美他尼EP有关物质方法的核心控制难点在于结构相似杂质的分离。EP明确要求杂质A与杂质B的分离度不得低于2.0，两种杂质仅取代基不同（分别为硝基和氨基），极性差异小，对色谱柱选择性和流动相条件要求严苛。EP方法采用封端C8小粒径填料，加入四己基溴化铵作为离子对试剂，调节pH至中性以改善极性杂质保留。现有研究显示，梯度洗脱的C18方法可分离更多工艺副产物，但EP法定方法仅针对4种指定杂质控制，方法耐用性验证需重点考察离子对浓度、pH值对分离度的影响，pH偏差过大易导致杂质共流出，无法满足系统适用性要求（推断）。

从NMPA审评视角，布美他尼仿制药注册申报中，需重点核查企业生产工艺产生的杂质与EP指定杂质的匹配性。根据ICH Q3A原料药杂质控制要求，若实际生产产生的杂质超出EP控制列表，企业需自行完成杂质安全性评估，拟定合理限度并补充完整方法学验证。NMPA审评口径要求，所有大于鉴定阈值的杂质都需要完成结构确证，对于EP指定的4种杂质，需提供清晰的对照品来源证明，使用自制对照品需完成全结构确证和纯度标定。EMA要求所有工艺杂质和潜在降解产物需符合EP专论限度要求，若实际总杂质超出0.2%，需要补充额外的安全性支持数据（推断）。针对工艺副产物杂质C和D，建议优化最终重结晶工艺提升去除效率，确保单杂控制在0.1%的限度以内。

有EP官方CRS的杂质A和杂质B，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。EP未提供官方CRS的杂质C和D，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。其他未指定的可检出杂质，无需强制鉴定，但实际检出超过0.05%忽略限后，需按照ICH Q3A要求评估是否需要进行结构确证。如需获取Bumetanide EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从对照品合规性角度来看，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Bumetanide EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景，可满足仿制药一致性评价、新药注册的杂质对照品需求。