西地那非（Sildenafil）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版西地那非枸橼酸盐专论，共收载7个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）3个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）4个；杂质检测采用薄层色谱法（TLC）单独控制杂质E，梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC）控制其余所有有关物质。

---

杂质A

• 官方名称：Sildenafil Citrate EP Impurity A
• 化学名：5-[2-ethoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl]-1-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,6-dihydro-7H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS：1391053-95-4
• SMILES：CCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1C1=NC2=C(C(=O)N1)N(C)N=C2CC(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-112813

---

杂质B

• 官方名称：Sildenafil Citrate EP Impurity B
• 化学名：1-methyl-4-[[4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl)phenyl]sulfonyl]piperazine 1-oxide
• CAS：—
• SMILES：CCCC1=NN(C)C2=C1N=C(C1=CC(S(=O)(=O)N3CCN(C)C(=O)C3)=CC=C1OCC)NC2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

---

杂质C

• 官方名称：Sildenafil Citrate EP Impurity C
• 化学名：5-[2-hydroxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]-phenyl]-1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo- [4,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS：139755-91-2
• SMILES：CCCC1=NN(C)C2=C1N=C(C1=CC(S(=O)(=O)N3CCN(C)CC3)=CC=C1O)NC2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-112818

---

杂质D

• 官方名称：Sildenafil Citrate EP Impurity D
• 化学名：4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonic acid
• CAS：—
• SMILES：CCCC1=NN(C)C2=C1N=C(C1=CC(S(=O)(=O)N3CCN(C)C(=O)C3)=CC=C1OCC)NC2=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

---

杂质E

• 官方名称：Sildenafil Citrate EP Impurity E
• 化学名：1H-imidazole
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

---

杂质F

• 官方名称：Sildenafil Citrate EP Impurity F
• 化学名：5-[2-ethoxy-5-(piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS：139755-82-1
• SMILES：CCCC1=NN(C)C2=C1N=C(C1=CC(S(=O)(=O)N3CCNCC3)=CC=C1OCC)NC2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-112817

---

杂质G

• 官方名称：Sildenafil Citrate EP Impurity G
• 化学名：5,5′-[piperazin-1,4-diylbis[dioxo-λ6-sulfanediyl(2-ethoxy-5,1-phenylene)]]bis(1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-7H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one)
• CAS：—
• SMILES：CCCC1=NN(C)C2=C1N=C(C1=CC(S(=O)(=O)N3CCN(S(=O)(=O)C4=CC=C(OCC)C(C5=NC6=C(C(=O)N5)N(C)N=C6CCC)=C4)CC3)=CC=C1OCC)NC2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

---

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Sildenafil专论原文 Disregard limit： 0.05% Total impurities limit： ≤ 0.5%

西地那非合成过程中，杂质主要来源于原料引入和关键步骤副反应。原料烷基化步骤中，若使用异丁基替代正丙基原料，会引入杂质A；缩合步骤残留原料咪唑为杂质E，由EP采用单独TLC方法控制。哌嗪环磺酰化后容易发生N-氧化副反应生成杂质B，乙氧基在酸性条件下水解生成杂质C，反应过程中哌嗪环去甲基化生成杂质F，两分子西地那非通过哌嗪桥连发生二聚副反应生成杂质G，磺酸化不完全则会生成杂质D。结合EP指定杂质控制要求，原料烷基化纯度控制、缩合反应后中间体纯化、反应终点控制是该品种杂质控制的关键控制点（推断）。

从NMPA审评视角，西地那非仿制药注册申报中，首先需要关注指定杂质A、D、E的定位与定量，这三个杂质均有EP官方CRS，方法学验证时需采用官方CRS完成定位和校正。其次，实际生产中若检出其他可检出杂质（B、C、F、G），只要单个杂质不超过0.1%，总杂质不超过0.5%，符合EP和ICH Q3A要求，无需额外结构确证。若单个杂质超过0.1%，则需要按照NMPA要求完成结构确证和安全性评估。EMA对该品种的审评要求更强调杂质来源的工艺验证，要求申请人必须证明所有已知杂质的产生机制已通过工艺研究充分阐明，所有关键控制点已纳入生产过程控制（推断）。其中二聚杂质G属于聚合物类杂质，若含量超过报告阈值，需要关注潜在的致敏风险，NMPA和EMA均要求对聚合物杂质进行额外的安全性评估（推断）。

对照品的获取可根据杂质类型选择，有EP官方CRS的杂质A、D、E，可直接通过EDQM获取，是注册申报方法学验证的首选。对于没有EP官方CRS的杂质B、C、F、G，EP未提供官方对照品，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，无需强制鉴定结构，但若实际生产中检出超过报告阈值，需要按照ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Sildenafil EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供西地那非（Sildenafil）EP全套杂质对照品，所有对照品生产符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景。