氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典EP 11.0氢氯噻嗪专论整理，该专论共控制3个指定杂质，其余为可检出非指定杂质，采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC）在224nm波长下进行有关物质检测。

---

杂质A

• 官方名称：Hydrochlorothiazide EP Impurity A
• 化学名：6-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide1,1-dioxide
• CAS：58-94-6
• SMILES：NS(=O)(=O)C1=CC2=C(C=C1Cl)N=CNS2(=O)=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-11771

---

杂质B

• 官方名称：Hydrochlorothiazide EP Impurity B
• 化学名：4-amino-6-chlorobenzene-1,3-disulfonamide
• CAS：121-30-2
• SMILES：NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-11772

---

杂质C

• 官方名称：Hydrochlorothiazide EP Impurity C
• 化学名：6-chloro-N-[(6-chloro-7-sulfamoyl-2,3-dihydro-4H-1,2,4-benzothiadiazin-4-yl 1,1-dioxide)methyl]-3,4-dihydro-2H- 1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide
• CAS：402824-96-8
• SMILES：NS(=O)(=O)C1=CC2=C(C=C1Cl)N(CNS(=O)(=O)C1=CC3=C(C=C1Cl)NCNS3(=O)=O)CNS2(=O)=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-11773

---

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Hydrochlorothiazide专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： not more than 1.0 per cent

---

氢氯噻嗪有关物质检测的核心难点在于结构相近杂质的分离，其中杂质A（氯噻嗪）与主成分仅差二氢噻二嗪环上的一个双键，极性和保留行为高度相似，EP方法明确要求两者分离度不低于2.5，对色谱柱柱效和流动相pH控制精度要求较高。现有HPLC方法研究显示，采用3μm粒径的C18色谱柱配合梯度洗脱程序，可在保证分离度的同时缩短分析周期，流动相pH值偏差超过±0.1会明显改变杂质保留行为，导致分离度不满足系统适用性要求（推断）。

氢氯噻嗪作为国内上市多年的仿制药，在一致性评价和新仿制药注册申报中，NMPA审评核心要求为严格控制EP列明的3个指定杂质，需明确每个指定杂质的工艺来源，提供完整的方法学验证数据证明杂质检出能力符合要求。其中杂质A是合成工艺中的主要前体残留，也是最容易超出限度的杂质，属于国内审评的必查重点。EMA对该品种杂质控制的要求与NMPA基本一致，均要求总杂质不得超过1.0%，单个指定杂质不超过0.5%。双分子杂质C为合成过程中缩合副反应的产物，需要通过控制反应物料配比和反应温度减少副产物生成，工艺开发阶段需将该缩合步骤列为关键控制点（推断）。

三个指定杂质均有EP官方CRS，可通过EDQM官方渠道获取，是方法学验证的首选对照品来源。对于EP未提供单独CRS的其他杂质，企业需自行解决来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。其他可检出的非指定杂质无需强制鉴定，但若实际检出超过ICH Q3A规定的鉴定阈值，需完成结构确证和安全性评估。如需获取Hydrochlorothiazide EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Hydrochlorothiazide EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，可为药企杂质研究提供合规可靠的对照品解决方案。